亮点
- 首次大规模、多中心队列研究利用人工智能（Hover-NeXt）在晚期黑色素瘤常规HE切片上量化TILs。
- 人工智能检测的TIL密度与客观缓解率、无进展生存期和总生存期显著相关。
- 人工智能评分比手动TIL评估具有更高的预测准确性，表明其具有更好的重现性和临床实用性。
- 研究结果支持将人工智能辅助TIL量化作为ICI反应的可及、成本效益生物标志物的临床应用，并提供公开可用的模型资源以促进验证。
背景
由于黑色素瘤的侵袭性和转移倾向，其仍然是一个重要的临床挑战。免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是抗PD-1和抗PD-1联合抗CTLA-4疗法，已经改变了晚期黑色素瘤的管理，但可靠的、普遍可及的预测生物标志物仍然缺乏。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）反映了肿瘤微环境中的宿主免疫反应，并已被证明与ICI疗效相关。然而，传统的手动TIL评分耗时、主观性强且易受观察者间变异性的限制，限制了其在常规临床中的使用。人工智能（AI）的出现提供了强大的工具，用于标准化的组织病理学分析，能够从苏木精-伊红（H&E）染色切片中进行客观和可重复的TIL量化。
关键内容
基于人工智能的TIL量化的发展与验证
Schuiveling等人的标志性研究（JAMA Oncol. 2025）进行了一个多中心队列调查，涉及荷兰11个中心的1202名晚期皮肤黑色素瘤患者。这些患者接受了抗PD-1一线治疗，无论是单药治疗还是与抗CTLA-4联合治疗。利用经过超过161,000个病理学家验证的细胞注释训练的Hover-NeXt卷积神经网络，在治疗前HE切片的手动标注肿瘤区域中量化TILs的比例。
中位TIL密度为9.9%，范围从0.3%到69.4%。调整了混杂的临床变量（年龄、性别、分期、ICI方案、BRAF状态、脑转移的存在、乳酸脱氢酶水平和体能状态）的统计分析显示，每增加10%的人工智能检测的TILs，客观缓解率（ORR，调整后的比值比1.40；95%置信区间1.23-1.59）、无进展生存期（PFS，调整后的风险比0.85；95%置信区间0.79-0.92）和总生存期（OS，调整后的风险比0.83；95%置信区间0.76-0.91）均显著提高。重要的是，这些关联在单药治疗和联合ICI队列中是一致的。
与手动TIL评分和其他生物标志物模态的比较
根据免疫肿瘤学生物标志物工作组指南，该队列也进行了手动TIL计数。基于人工智能的TIL量化与临床结局的相关性比手动评估更强，说明了其更高的敏感性和客观性。这些发现与之前的小规模研究一致，这些研究强调了肿瘤浸润CD8+ T细胞密度作为黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）抗PD-1治疗效果的预测指标，通过先进的算法在标准HE切片上进行全面、可重复的评估，进一步扩展了这一发现。
此外，补充研究表明，CD8+/CD4+ TIL比例和特定淋巴细胞密度在预测ICI反应中起作用，强调了TILs作为生物标志物的免疫学基础。其他探索性途径，包括肠道微生物组调节和过继TIL转移，进一步验证了免疫浸润在调节抗肿瘤反应中的核心地位。
临床意义与实践整合
该研究提倡采用人工智能辅助TIL量化作为黑色素瘤转移前治疗评估的便捷生物标志物。鉴于H&E染色肿瘤组织的普遍可用性和计算病理平台的日益普及，这种方法相比分子检测或复杂的免疫组化面板提供了可扩展、成本效益的解决方案。其对生存和反应的预测价值支持其在治疗分层中的应用，可能指导ICI选择或强化。
此外，公开分享Hover-NeXt架构和模型权重促进了验证和广泛实施，有助于各机构的个性化免疫治疗策略。
专家评论
将人工智能模式整合到病理诊断中代表了肿瘤精准医学的前沿。这项全面的研究展示了人工智能如何增强甚至超越传统手动方法在生物标志物检测中的能力。值得注意的是，对多个预后混杂因素的稳健调整加强了人工智能检测的TILs作为独立生物标志物的有效性。
然而，局限性包括回顾性队列设计、潜在的选择偏差和依赖可用的存档组织。需要前瞻性研究来确认其在决策工作流程中的临床效用，包括在不同黑色素瘤亚型和非皮肤黑色素瘤中的预测能力。
从生物学角度来看，较高的TIL密度可能表明存在预先存在的抗肿瘤免疫力，一旦PD-1阻断即可重新激活。人工智能的优越性能可能源于其在大尺度细胞分类和空间评估方面的一致性，能够解释异质的肿瘤微环境。
这些发现与互补研究中的联合模态一致，如TIL过继免疫治疗和微生物组调节，描绘了免疫参与在治疗效果中的综合图景。
结论
在常规苏木精-伊红切片上，人工智能检测的肿瘤浸润淋巴细胞是预测接受抗PD-1免疫治疗的晚期黑色素瘤患者反应和生存的强大、可及生物标志物。报告研究的方法严谨性和规模为临床应用提供了令人信服的证据，预示着一个新的人工智能整合病理学时代，增强了个性化治疗计划。未来方向包括在更广泛的患者群体中进行前瞻性验证，与多组学和空间谱型的整合，以及在其他肿瘤背景下探索人工智能生物标志物，以优化免疫治疗效果。
参考文献
- Schuiveling M, 等. 人工智能检测的肿瘤浸润淋巴细胞及其在抗PD-1治疗黑色素瘤中的预后. JAMA Oncol. 2025年10月16日:e254072. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4072. PMID: 41100131; PMCID: PMC12532025.
- van den Berg J, 等. 肿瘤浸润淋巴细胞作为晚期黑色素瘤和NSCLC抗PD-1治疗反应的预测生物标志物的作用. Med Oncol. 2018年1月;35(3):25. doi:10.1007/s12032-018-1080-0. PMID: 29388007.
- Riaz N, 等. 抗PD-1免疫治疗期间的肿瘤和微环境演变. Cell. 2017;171(4):934-949.e16. doi:10.1016/j.cell.2017.09.028. PMID: 29056344.
- Davoli T, 等. 肿瘤非整倍体与免疫逃逸标记物及免疫治疗反应降低相关. Science. 2017;355(6322). doi:10.1126/science.aaf8399.
