亮点
- 新型 cAMP 偏向性 GLP-1 受体激动剂 Ecnoglutide 在接受二甲双胍单药治疗的 2 型糖尿病患者中，32 周和 52 周时的 HbA1c 降低效果不劣于 Dulaglutide。
- Ecnoglutide 1.2 mg 每周一次在 HbA1c 降低方面相对于 Dulaglutide 1.5 mg 具有统计学显著但临床上较为温和的优势。
- Ecnoglutide 的两个剂量（0.6 mg 和 1.2 mg）的安全性和耐受性与 Dulaglutide 相当。
- 这些发现支持 Ecnoglutide 作为一种潜在的新治疗选择，通过偏向性信号机制扩展 GLP-1 RA 的治疗选择。
背景
2 型糖尿病（T2DM）在全球范围内造成了显著的发病率，主要原因是慢性高血糖及其相关的心血管风险。胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RAs）通过提供有效的血糖控制、减重和心血管益处，已经改变了 T2DM 的管理。Dulaglutide 是一种成熟的每周一次 GLP-1 RA，是标准治疗。然而，针对偏向性信号通路（如优先激活 cAMP 而不是 β-阻遏蛋白招募）的新药可能优化治疗效果和安全性。
Ecnoglutide 是一种最近开发的 cAMP 偏向性 GLP-1 RA，设计为优先激活细胞内 cAMP 通路，同时最小化 β-阻遏蛋白招募，从而可能增强疗效或减少不良反应。这项三期试验（EECOH-2）评估了 Ecnoglutide 与 Dulaglutide 在接受二甲双胍单药治疗但血糖控制不佳的成年 T2DM 患者中的疗效和安全性。
关键内容
EECOH-2 试验设计和人群
这是一项在中国 52 家医院进行的 52 周、多中心、开放标签、随机、非劣效性三期研究。符合条件的成年人年龄为 18-75 岁，患有 T2DM，BMI 为 20-35 kg/m²，并且尽管接受稳定的二甲双胍单药治疗，血糖仍升高。参与者（N=623 随机分配；621 人纳入全分析集）以 1:1:1 的比例被分配到每周一次皮下注射 Ecnoglutide 0.6 mg、Ecnoglutide 1.2 mg 或 Dulaglutide 1.5 mg。
主要和次要终点
主要疗效终点是从基线到第 32 周的糖化血红蛋白（HbA1c）平均变化，测试 Ecnoglutide 各剂量相对于 Dulaglutide 的非劣效性，非劣效性边界为 0.4%，并测试 Ecnoglutide 1.2 mg 的优效性。次要终点包括第 52 周的 HbA1c 变化和安全性评估，包括不良事件发生率和治疗终止情况。
疗效结果
在第 32 周，Ecnoglutide 0.6 mg 组的平均 HbA1c 降低为 1.91%（SE 0.05），Ecnoglutide 1.2 mg 组为 1.89%（SE 0.05），Dulaglutide 1.5 mg 组为 1.65%（SE 0.05）。与 Dulaglutide 相比，Ecnoglutide 0.6 mg 组的治疗差异为 -0.26%（95% CI -0.39 至 -0.13），Ecnoglutide 1.2 mg 组为 -0.24%（95% CI -0.38 至 -0.11；p=0.0002 用于优效性测试），表明两种剂量均具有非劣效性，较高剂量在统计学上具有优效性。然而，这种差异并不被认为具有临床意义。HbA1c 降低持续到第 52 周。
安全性和耐受性
因不良事件导致的治疗终止率较低且各组间相似：Ecnoglutide 0.6 mg 组为 3%，Ecnoglutide 1.2 mg 组为 4%，Dulaglutide 组为 3%。胃肠道症状是最常报告的事件，符合 GLP-1 RA 类药物的特征。未发现新的安全性信号或严重不良事件。
比较和背景证据
其他 GLP-1 RAs 如 Dulaglutide、Semaglutide 和 Liraglutide 已显示出心血管益处、减重和血糖控制效果。新型药物如 Tirzepatide（一种双重 GIP/GLP-1 RA）在 HbA1c 和体重减少方面优于 Dulaglutide，但在心血管益处方面可能没有明显的增量优势。Ecnoglutide 的偏向性激动作用代表了 GLP-1 RA 类药物的一种新机制方法。
网络荟萃分析表明，Tirzepatide 在 HbA1c 和体重减少方面优于 Dulaglutide，但安全性相似。基于成本效益分析，实际处方模式和经济评估倾向于选择 Dulaglutide 或口服 Semaglutide 而不是某些竞争对手。
此外，GLP-1 RAs 还展示了除血糖控制外的其他益处，包括改善血脂谱和相对于其他药物无增加威胁视力的糖尿病视网膜病变的风险。
专家评论
EECOH-2 三期试验提供了强有力的证据，表明具有新型 cAMP 偏向机制的 Ecnoglutide 是一种有效且安全的替代 Dulaglutide 的血糖控制药物，适用于接受二甲双胍治疗的 T2DM 患者。虽然 Ecnoglutide 1.2 mg 在 HbA1c 降低方面的统计学显著优效性较为温和，但可能具有潜在的增量益处，但这本身可能不足以改变临床实践。
开放标签设计和仅限中国中心的地理限制可能限制其全球推广，尽管患者人口特征具有广泛的代表性。耐受性特征符合 GLP-1 RAs 的预期，胃肠道副作用为主要表现。
从机制上看，偏向性 GLP-1 受体激动作用可能优化下游信号传导，以实现具有不同安全性和疗效特征的临床效果，值得在进一步的临床试验和真实世界研究中探索。竞争格局包括双重激动剂和口服制剂，强调了根据疗效、安全性和患者偏好进行个性化治疗的必要性。
结论
Ecnoglutide 作为 GLP-1 RA 类药物的一个有前途的补充，提供了持续至 52 周的有效 HbA1c 降低，并且安全性与 Dulaglutide 相当。尽管其 cAMP 偏向受体激活提供了一种新颖的药理学方法，但相对于已建立的药物，临床益处较为有限。未来的研究应评估长期心血管结局、成本效益和更广泛的人群适用性。这些发现丰富了 2 型糖尿病个体化护理的治疗选择。
参考文献
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