Nổi bật
• Phân loại AJCC chuẩn cho ung thư tuyến giáp nhú (PTC) chỉ dựa trên các tham số lâm sàng và có độ chính xác hạn chế trong việc dự đoán nguy cơ tử vong.
• Nghiên cứu quốc tế đa trung tâm này bao gồm 4746 bệnh nhân cho thấy việc thêm trạng thái đột biến BRAFV600E và TERT promoter đã tinh chỉnh đáng kể việc phân loại rủi ro và dự đoán tử vong.
• Đột biến kép BRAFV600E và TERTp tăng đáng kể nguy cơ tử vong ở tất cả các giai đoạn AJCC, đặc biệt ảnh hưởng đến ước tính sống sót ở giai đoạn bệnh sớm.
• Việc tích hợp dữ liệu di truyền vào AJCC cải thiện độ chính xác tiên lượng, có thể hướng dẫn quản lý lâm sàng cá nhân hóa hơn cho bệnh nhân PTC.
Nền tảng nghiên cứu
Ung thư tuyến giáp nhú là bệnh ác tính tuyến giáp phổ biến nhất, thường liên quan đến tiên lượng tốt. Tuy nhiên, một số bệnh nhân trải qua tái phát bệnh và tử vong do ung thư. Hệ thống phân loại AJCC của Hội Đồng Ung Thư Liên Hiệp Quốc Mỹ (AJCC), được sử dụng trên toàn thế giới để phân loại rủi ro, chủ yếu dựa trên kích thước khối u, sự tham gia của hạch, di căn và tuổi của bệnh nhân. Dù đã có nhiều bản sửa đổi, dẫn đến phiên bản thứ 8, độ chính xác dự đoán của hệ thống AJCC, đặc biệt là đối với tử vong, vẫn chưa tối ưu, một phần do bỏ qua các đặc điểm phân tử của khối u.
Các tiến bộ trong oncology phân tử đã xác định các đột biến lặp lại trong BRAF (đặc biệt là BRAFV600E) và TERT promoter (TERTp) trong ung thư tuyến giáp nhú. Đột biến BRAFV600E thúc đẩy hoạt hóa đường MAPK, trong khi đột biến TERTp liên quan đến tái hoạt động telomerase và hành vi khối u hung ác. Dữ liệu gần đây cho thấy những thay đổi di truyền này liên quan đến kết quả kém hơn, nhưng việc tích hợp chúng vào các mô hình tiên lượng lâm sàng đã bị hạn chế.
Nghiên cứu này giải quyết nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng về việc cải thiện đánh giá rủi ro bằng cách tích hợp trạng thái đột biến BRAF và TERTp vào khung phân loại AJCC để tinh chỉnh dự đoán tử vong do PTC.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này bao gồm 4746 bệnh nhân có chẩn đoán histological xác nhận ung thư tuyến giáp nhú đã được điều trị phẫu thuật (thu yết toàn bộ hoặc bán phần tuyến giáp, có hoặc không có cắt hạch cổ) tại 15 trung tâm từ 10 quốc gia ở châu Á, châu Âu và châu Mỹ. Dữ liệu bệnh nhân kéo dài từ năm 1979 đến 2023, đại diện cho các dân tộc khác nhau và cả dân số người lớn và trẻ em (89 bệnh nhân ≤18 tuổi). Điều trị sau phẫu thuật bao gồm đồng nhất xạ iốt và tối ưu hóa mức độ hormone kích thích tuyến giáp.
DNA gen được cô lập từ mẫu phẫu thuật hoặc sinh thiết tại mỗi trung tâm được phân tích để xác định sự hiện diện của đột biến BRAFV600E và TERTp. Phân loại được đánh giá lại sử dụng các phiên bản thứ 7 và thứ 8 của hệ thống AJCC (AJCC7E và AJCC8E). Kết quả tập trung vào tử vong do ung thư tuyến giáp nhú, được biểu thị dưới dạng tỷ lệ tử vong trên 1000 người-năm và tỷ lệ nguy cơ (HR) so sánh giữa các nhóm di truyền được xác định qua các giai đoạn lâm sàng.
Kết quả chính
Cohort có tuổi trung vị là 48 tuổi, với tỷ lệ nữ chiếm đa số (76.1%) và sự đại diện cân bằng về dân tộc (48.6% người Á, 47.6% người da trắng). Các kết quả chính được tóm tắt như sau:
- Phân loại AJCC7E: Bệnh nhân mang cả đột biến BRAFV600E và TERTp (“đột biến kép”) có nguy cơ tử vong tăng đáng kể ở tất cả các giai đoạn AJCC so với các bệnh nhân không đột biến. HRs tăng đáng kể ở giai đoạn II (HR 5.94, p=0.015) và III (HR 4.04, p=0.00037), với giai đoạn I xu hướng tăng cao hơn mặc dù không có ý nghĩa thống kê (HR 5.96, p=0.10). Đột biến TERTp riêng lẻ tăng đáng kể nguy cơ tử vong ở giai đoạn IV (HR 3.57, p<0.0001).
- Phân loại AJCC8E: Việc tích hợp đột biến kép cũng cho thấy nguy cơ tử vong tăng đáng kể ở giai đoạn I (HR điều chỉnh 10.30, p<0.0001) và II (HR 3.95, p=0.00020). Giai đoạn III có xu hướng tăng nhưng không đạt ý nghĩa thống kê (HR 1.77, p=0.072). Trái ngược với AJCC7E, đột biến kép không làm tăng nguy cơ tử vong ở giai đoạn IV (HR 0.95, p=0.89), mặc dù đột biến TERTp riêng lẻ tăng đáng kể nguy cơ tử vong (HR 2.75, p=0.0049).
- Bệnh nhân không đột biến: Những bệnh nhân không có đột biến BRAFV600E hoặc TERTp có đường sống còn tương đối phẳng, đặc biệt là ở các giai đoạn AJCC7E I-III và AJCC8E I-II, nhấn mạnh bản chất lành tính của các khối u không đột biến.
Dữ liệu này nhấn mạnh cách phân loại di truyền thay đổi đáng kể ước tính nguy cơ tử vong trong mỗi giai đoạn AJCC, đặc biệt nâng cấp rủi ro cho các bệnh nhân trước đây được phân loại là nguy cơ thấp hoặc trung bình.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này đại diện cho một bước tiến quan trọng trong y học chính xác cho ung thư tuyến giáp nhú bằng cách xác thực có hệ thống giá trị tiên lượng của việc kết hợp đột biến BRAF và TERT promoter cùng với phân loại lâm sàng đã được thiết lập. Việc tích hợp các dấu hiệu phân tử giải quyết các hạn chế chính của cách tiếp cận chỉ dựa trên lâm sàng của hệ thống AJCC, hòa hợp sự dị biệt trong kết quả được quan sát giữa các bệnh nhân chia sẻ các giai đoạn lâm sàng tương tự.
Tác động khác biệt của đột biến kép ở giai đoạn bệnh sớm cho thấy các yếu tố phân tử có thể phát hiện sinh học hung ác bị che giấu bởi các chỉ số truyền thống. Ngược lại, nguy cơ tử vong tăng liên quan đến đột biến TERTp ở giai đoạn bệnh tiên tiến nhấn mạnh vai trò của nó như một động lực di truyền nguy cơ cao.
Hạn chế bao gồm thiết kế hồi cứu và khả năng thay đổi trong phương pháp xét nghiệm đột biến giữa các trung tâm. Ngoài ra, việc đột biến kép không có tác động đến tử vong ở giai đoạn IV trong AJCC8E đề xuất cần phải tinh chỉnh thêm các mô hình rủi ro phân tử, có thể tích hợp các dấu hiệu sinh học bổ sung hoặc các yếu tố lâm sàng. Tuy nhiên, cohort quốc tế đa dạng về dân tộc và quy mô lớn của nghiên cứu này tăng cường khả năng tổng quát.
Các kết quả này phù hợp với các hướng dẫn mới nổi ủng hộ việc xét nghiệm phân tử trong tiên lượng ung thư tuyến giáp. Việc áp dụng lâm sàng có thể cho phép điều chỉnh cường độ giám sát và chiến lược điều trị cá nhân hóa, chẳng hạn như sử dụng chọn lọc các liệu pháp phụ trợ hoặc tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng nhắm mục tiêu các đường phân tử.
Kết luận
Tích hợp trạng thái đột biến BRAFV600E và TERT promoter vào phân loại AJCC cải thiện đáng kể việc phân loại nguy cơ tử vong trong ung thư tuyến giáp nhú. Sự tăng cường di truyền này của phân loại lâm sàng truyền thống tiết lộ các nhóm nguy cơ cao trong các giai đoạn AJCC có lợi, tinh chỉnh tiên lượng và thông tin quản lý cá nhân hóa.
Nghiên cứu triển vọng trong tương lai và tích hợp thêm các dấu hiệu gen và epigenetic có thể tối ưu hóa hơn nữa hệ thống phân loại rủi ro. Cuối cùng, việc kết hợp dữ liệu phân tử và lâm sàng đại diện cho mô hình đang tiến triển trong phân loại ung thư, hứa hẹn cải thiện tiên lượng và chăm sóc cá nhân hóa trong ung thư tuyến giáp.
Tài trợ và thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi nhiều nguồn tài trợ quốc tế bao gồm Viện Lão khoa Quốc gia, NIH, Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Mỹ và các cơ quan y tế chính phủ ở Cộng hòa Séc, Bồ Đào Nha, Ý, Nhật Bản, Colombia, Ba Lan, Indonesia và Hàn Quốc.
Tài liệu tham khảo
Xing M, Lin S, Mathur A, et al. Genetic modification of the AJCC classification of papillary thyroid cancer: an international, multicentre, retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2025 Oct;26(10):1382-1392.
