ハイライト
- LEAP-015は、進行性食道・胃食道接合部腺がんに対してレナチニブとペムブロリズマブを含む化学療法を評価する最大の第III相試験です。
- 併用療法はPFSと奏効率（ORR）を改善しましたが、OSの有意な延長には至りませんでした。
- 併用療法群ではグレード≧3の有害事象の頻度が高かった。
- PD-L1 CPS ≧1サブグループではOSの利益が見られず、多様な治療法の組み合わせによる第一線治療の追加的価値が疑問視されています。
研究背景と疾患負担
食道・胃食道接合部腺がん（GEA）は、胃と食道・胃食道接合部の癌を含み、進行性や転移性の病態では治療選択肢が限られており、高い死亡率を持つ世界的な健康問題です。切除不能でHER2陰性の進行性GEAに対する標準的な第一線治療は従来、プラチナ製剤を基盤とした化学療法を中心に展開されてきました。免疫療法、特にPD-1阻害薬の導入により治療の地平が徐々に変化していますが、最適な組み合わせや順序付けについては依然として活発な研究が行われています。LEAP-015研究は、多キナーゼ阻害薬であるレナチニブと抗PD-1抗体であるペムブロリズマブを化学療法に加えることで、この集団に有意な利益があるかどうかを臨床的に検討しています。
研究デザイン
LEAP-015 (ClinicalTrials.gov: NCT04662710)は、国際的な第III相、オープンラベル、無作為化比較試験で、未治療のHER2陰性、局所進行性または転移性食道・胃食道接合部腺がんを有する成人880人（≧18歳）を対象としました。参加者は1:1で以下の2群に無作為に割り付けられました。
- 実験群：レナチニブ8 mg経口1日1回、ペムブロリズマブ400 mg静脈内6週間ごと（×2）、カペシタビン/オクサリプラチン（3週間ごと×4）またはフルオロウラシル/レウコボリン/オクサリプラチン（2週間ごと×6）の誘導療法後、レナチニブとペムブロリズマブの維持療法。
- 対照群：同じ投与方法とスケジュールの化学療法のみ、その後継続的な化学療法。
主要評価項目は、全参加者およびPD-L1合算陽性スコア（CPS）≧1サブグループのPFSとOSでした。副次評価項目には奏効率（ORR）と反応持続期間が含まれ、安全性と忍容性も密接に監視されました。
主要な知見
- 登録総数：880人（実験群443人、対照群437人）。
- 中央観察期間：全患者群およびPD-L1 CPS ≧1群ともに約32ヶ月。
無増悪生存期間（PFS）
- PD-L1 CPS ≧1：中位PFSは7.3ヶ月（レナチニブ+ペムブロリズマブ+化学療法）vs 6.9ヶ月（化学療法）；HR 0.75 (95% CI, 0.62–0.9)；P = .0012。
- 全参加者：中位PFSは7.2ヶ月 vs 7.0ヶ月；HR 0.78 (95% CI, 0.66–0.92)；P = .0019。
奏効率（ORR）
- PD-L1 CPS ≧1：59.5%（併用療法）vs 45.4%（化学療法）、P < .0001。
- 全参加者：58.0% vs 43.9%、P < .0001。
全生存期間（OS）
- PD-L1 CPS ≧1：中位OSは12.6ヶ月（併用療法）vs 12.9ヶ月（化学療法）；HR 0.84 (95% CI, 0.71–1.00)；P = .0244（有意差閾値P = .0204に達しなかった）。
- 全参加者：要約ではOSデータが提供されていませんが、有意なOSの改善は示されていません。
安全性
- グレード≧3の薬物関連有害事象：65%（併用療法）vs 49%（化学療法のみ）。
- 新たな安全性信号は見られませんでしたが、レナチニブとペムブロリズマブの追加により毒性が増加しました。
専門家のコメント
LEAP-015研究は、進行性GEAに対する第一線治療としてレナチニブとペムブロリズマブを化学療法に追加することで統計的にPFSとORRが改善することを示していますが、絶対的な差は小さく、特にPD-L1 CPS ≧1群での有意なOSの利益がないことから、この治療法への期待は抑えられます。また、グレード≧3の有害事象の頻度の増加も臨床上重要であり、患者の生活の質や持続的な治療の可能性に影響を与える可能性があります。
これらの知見は、GEA管理の進化するパラダイムと一致しており、PD-L1陽性腫瘍を持つ患者に対する第一線治療で免疫療法（特にペムブロリズマブやニボルマブ）がますます導入されるようになっています。しかし、レナチニブのような多キナーゼ阻害薬を追加する利点は、毒性とコストを考慮に入れると疑問視されます。最近の専門家編集者の指摘通り、今後の研究は、バイオマーカーに基づく患者選択と、利益を最大化し、危害を最小化するための組み合わせ戦略の最適化に焦点を当てるべきです。
結論
LEAP-015第III相試験は、進行性または転移性の切除不能な食道・胃食道接合部腺がんにおいて、レナチニブとペムブロリズマブを含む化学療法が統計的にPFSを延長し、ORRを増加させることを確認していますが、その増分的利益は小さく、有意なOSの優位性にはつながりません。高毒性の負荷は、この三重療法の日常的な臨床導入を制限しています。個別化された治療アプローチと改良されたバイオマーカーが必要です。
参考文献
- Shitara K, Lorenzen S, Li J, et al. Lenvatinib Plus Pembrolizumab and Chemotherapy Versus Chemotherapy in Advanced Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma: The Phase III, Randomized LEAP-015 Study. J Clin Oncol. 2025 Aug;43(22):2502-2514. doi: 10.1200/JCO-25-00748. PMID: 40448579; PMCID: PMC12288889.
- Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Nivolumab plus chemotherapy in advanced esophageal squamous-cell carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462.
- Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.
