Nhấn mạnh
Nguy cơ mắc bệnh Alzheimer (AD) tăng đáng kể ở người mang hợp tử APOE4, với các bất thường trao đổi chất và mạch máu não xuất hiện sớm trước các thay đổi bệnh lý điển hình. Rapamycin, một chất ức chế mTOR được FDA phê duyệt, cải thiện chức năng ti thể và hoạt động synapse, đặc biệt trong mô hình chuột APOE4, và cải thiện sức khỏe mạch máu não và quá trình loại bỏ amyloid. Những phát hiện này đặt rapamycin vào vị trí là một liệu pháp dự phòng hứa hẹn cho người mang gen APOE4 không có triệu chứng nhận thức, nhấn mạnh nhu cầu về các thử nghiệm lâm sàng dựa trên kiểu gen.
Nền tảng: Gánh nặng bệnh tật và Nguy cơ Di truyền trong Bệnh Alzheimer
Bệnh Alzheimer (AD) là nguyên nhân phổ biến nhất của sa sút trí tuệ, ảnh hưởng đến hơn 50 triệu người trên toàn thế giới, với dự đoán sẽ tăng lên 152 triệu vào năm 2050 (Alzheimer’s Disease International). AD muộn, thường xảy ra sau tuổi 65, bị ảnh hưởng mạnh bởi các yếu tố di truyền, đứng đầu là hợp tử apolipoprotein E ε4 (APOE4). Apolipoprotein E (APOE) điều hòa vận chuyển lipid trong não, tồn tại dưới ba dạng đồng hợp tử: ε2, ε3, và ε4. Người mang gen APOE4 có nguy cơ mắc AD tăng từ 4 đến 8 lần so với những người không mang gen, nhấn mạnh ý nghĩa của nó như yếu tố nguy cơ di truyền mạnh nhất đối với bệnh.
Quan trọng hơn, các bất thường trao đổi chất và mạch máu não ở người mang gen APOE4 xuất hiện hàng thập kỷ trước khi có triệu chứng lâm sàng hoặc các bệnh lý điển hình của AD, như các mảng amyloid-beta (Aβ) và các cuộn xoắn sợi thần kinh tau, có thể phát hiện được. Người mang gen APOE4 không có triệu chứng ở độ tuổi trung niên thể hiện giảm chuyển hóa não cục bộ, đặc biệt là giảm hấp thu glucose ở các vùng não dễ bị tổn thương bởi AD, đánh dấu sự suy giảm chức năng thần kinh sớm (Reiman et al., 2001, 2005; Thambisetty et al., 2010). Những phát hiện này nhấn mạnh khả năng cửa sổ can thiệp sớm nhằm nhắm mục tiêu vào những bất thường trao đổi chất này để trì hoãn hoặc ngăn ngừa sự khởi phát của AD ở những người có nguy cơ di truyền.
Thiết kế Nghiên cứu: Đánh giá Tiền lâm sàng của Rapamycin trong Mô hình Chuột APOE4
Một nghiên cứu quan trọng gần đây của Sanganahalli et al. (2024) đã điều tra tiềm năng bảo vệ thần kinh của rapamycin trong các mô hình chuột AD được nhắm mục tiêu APOE (E4FAD vs. E3FAD). Các con chuột này mang các hợp tử APOE4 hoặc APOE3 của con người cùng với các đột biến AD gia đình, cho phép so sánh vai trò của hợp tử APOE trong tiến triển bệnh và đáp ứng điều trị.
Các con chuột E4FAD và E3FAD trẻ, không có triệu chứng nhận thức, được dùng rapamycin 16 tuần trước khi xuất hiện các dấu hiệu bệnh lý amyloid và suy giảm nhận thức thông thường. Cách tiếp cận dự phòng này nhằm đánh giá xem rapamycin có thể bảo vệ chức năng trao đổi chất và synapse não trước khi phát triển bệnh lý AD rõ rệt hay không. Nghiên cứu sử dụng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) quan sát proton-chỉnh sửa carbon (1H-[13C]) để đo chuyển hóa oxi hóa ti thể thần kinh (VTCA,N) và chu trình chuyển hóa glutamate-glutamine (Vcycle). Các xét nghiệm bổ sung về hô hấp ti thể ex vivo được thực hiện bằng nền tảng Seahorse.
Phát hiện Chính: Rapamycin Cải thiện Chức Năng Trao Đổi Chất và Hoạt động Synapse trong Mô hình APOE4
Rapamycin đã tăng cường đáng kể chu trình chuyển hóa glutamate-glutamine (Vcycle) ở cả chuột E3FAD và E4FAD, chỉ ra sự cải thiện hoạt động truyền dẫn synapse. Đáng chú ý, chỉ có chuột E4FAD (APOE4) mới thể hiện sự tăng cường đáng kể hoạt động chu trình TCA thần kinh (VTCA,N), phản ánh sự cải thiện chuyển hóa oxi hóa ti thể. Tỷ lệ Vcycle so với oxy hóa glucose thần kinh (CMRglc(ox),N) cũng tăng đáng kể chỉ trong nhóm E4FAD dùng rapamycin, cho thấy sự sử dụng năng lượng synapse hiệu quả hơn ở người mang gen APOE4 dưới tác dụng của thuốc (Hình 1A-D).
Dữ liệu này tập hợp lại minh họa hiệu ứng bảo vệ thần kinh dựa trên kiểu gen của rapamycin, nơi chức năng ti thể và synapse—cả hai đều quan trọng đối với tính toàn vẹn nhận thức—được cải thiện chọn lọc ở người mang gen APOE4 trước khi có bệnh lý AD.
Các nghiên cứu bổ sung của Lin et al. (2020) đã chứng minh tác động tích cực của rapamycin đối với chức năng mạch máu não ở chuột APOE4. Rapamycin khôi phục lưu lượng máu não, cải thiện chức năng hàng rào máu não giúp vận chuyển Aβ, giảm bệnh mạch máu amyloid não, và cải thiện hiệu suất nhớ không gian, đặc biệt ở chuột E4FAD cái. Hợp chất này cũng giảm tải Aβ trong não và bảo vệ tính toàn vẹn tế bào thần kinh, củng cố tiềm năng bảo vệ thần kinh đa chiều của nó.
Cơ chế Tác động của Rapamycin: Nhắm Mục Tiêu Đường Dẫn mTOR và Cân Bằng Tế Bào
Rapamycin, ban đầu được phân lập từ Streptomyces hygroscopicus và được FDA phê duyệt dưới tên Sirolimus để ức chế miễn dịch, là một chất ức chế mạnh mẽ của đường dẫn cơ học rapamycin (mTOR). mTOR tích hợp các tín hiệu dinh dưỡng và năng lượng để điều chỉnh sự tăng trưởng, phân chia tế bào, tự phôi hóa, và chuyển hóa. Sự mất cân bằng đường dẫn mTOR trong AD góp phần làm suy giảm tự phôi hóa và sự tích tụ bệnh lý của các protein độc hại như Aβ và hyperphosphorylated Tau. Sự kích hoạt mTOR quá mức làm trầm trọng thêm sự suy giảm chức năng ti thể, stress oxi hóa, và viêm thần kinh, thúc đẩy sự suy thoái thần kinh và suy giảm nhận thức.
Bằng cách ức chế mTOR, rapamycin gây ra tự phôi hóa, giúp phân hủy các cơ quan và agregat protein bị hư hại. Hiệu ứng này là cơ sở cho các tính chất bảo vệ thần kinh được chứng minh trong các mô hình AD tiền lâm sàng và có thể giải thích sự giảm tải Aβ và bệnh lý Tau với điều trị rapamycin. Rapamycin cũng điều chỉnh đáp ứng miễn dịch, bao gồm hoạt động tế bào T, tạo ra sự dung nạp miễn dịch và có thể giảm viêm thần kinh liên quan đến bệnh lý AD.
Tác động Lâm sàng và Dịch chuyển: Hướng tới Can Thiệp Dự phòng Cá nhân hóa ở Người Mang Gen APOE4
Việc rapamycin đã được FDA phê duyệt và có hồ sơ an toàn ở liều thấp hoặc dùng gián đoạn tạo cơ hội để tái sử dụng nó như một can thiệp dự phòng cho AD, đặc biệt là ở người mang gen APOE4 có nguy cơ cao được xác định qua kiểm tra di truyền trực tiếp hoặc lâm sàng. Liều thấp (ví dụ, 1 mg/ngày hoặc 6 mg/tuần) đã được chứng minh là cải thiện chức năng miễn dịch và giảm nhiễm trùng ở người cao tuổi mà không gây ức chế miễn dịch, chỉ ra một tỷ lệ rủi ro-lợi ích có lợi trong bối cảnh dự phòng.
Các đáp ứng dựa trên kiểu gen được quan sát—cải thiện chuyển hóa oxi hóa ti thể và hoạt động synapse ở chuột APOE4 nhưng không phải APOE3—nhấn mạnh nhu cầu về các tiếp cận y học chính xác kết hợp kiểu gen APOE vào thiết kế thử nghiệm và lựa chọn điều trị.
Hơn 1500 người mang gen APOE4 khỏe mạnh đã theo đuổi liệu pháp rapamycin ngoài chỉ định kể từ năm 2017, phản ánh sự quan tâm lâm sàng đáng kể và cần thiết phải đánh giá kỹ lưỡng hiệu quả và an toàn trong các thử nghiệm lâm sàng được kiểm soát. Các nghiên cứu tương lai nên khám phá liều tối ưu, thời điểm, và liệu pháp kết hợp, tích hợp rapamycin với các phương pháp khác như kháng thể chống Aβ, chất nhắm mục tiêu tau, hoặc thuốc chống viêm để giải quyết bản chất đa yếu tố của AD.
Hạn chế và Hướng Nghiên Cứu Tương Lai
Mặc dù các mô hình tiền lâm sàng cung cấp dữ liệu cơ chế và hiệu quả thuyết phục, việc dịch chuyển sang người đòi hỏi thận trọng. Các mô hình chuột không thể tái tạo hoàn toàn sự phức tạp của AD ở người. An toàn dài hạn của rapamycin ở người không có triệu chứng, các tác động miễn dịch tiềm ẩn, và kết quả nhận thức cần được đánh giá. Ngoài ra, các đáp ứng khác nhau dựa trên giới tính, tuổi tác, và bệnh đồng mắc cần được điều tra. Phát triển sinh học để theo dõi chức năng trao đổi chất và mạch máu não một cách không xâm lấn sẽ giúp đánh giá phản ứng sớm.
Kết luận
Bằng chứng mới nổi lên đặt rapamycin vào vị trí là một ứng viên hứa hẹn cho can thiệp dự phòng sớm chống lại bệnh Alzheimer ở người mang gen APOE4 bằng cách khôi phục chức năng trao đổi chất và mạch máu não quan trọng đối với nhận thức. Cơ chế kép của nó trong việc tăng cường chức năng ti thể và hoạt động synapse kết hợp với cải thiện mạch máu và loại bỏ amyloid hỗ trợ lý do cho các thử nghiệm lâm sàng dựa trên kiểu gen. Khi lĩnh vực này tiến tới y học chính xác, việc tái sử dụng rapamycin có thể ảnh hưởng đáng kể đến các chiến lược giảm nguy cơ AD ở các dân số có nguy cơ di truyền, giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng trong việc phòng ngừa sa sút trí tuệ.
Kinh phí
Công việc này được hỗ trợ bởi Viện Quốc gia về Lão hóa (NIH-NIA) theo cấp tài trợ R01AG054459.
Tham khảo
- Alzheimer’s Disease International. World Alzheimer Report 2022. 2022.
- Davoody N, et al. The emerging role of mTOR pathway modulation in Alzheimer’s disease. Mol Neurobiol. 2024;61(3):1205-1223.
- Hammond RS, et al. Brain metabolism deficits link to cognitive decline better than amyloid or tau in Alzheimer’s disease. Nat Aging. 2020;1(5):433-441.
- Lin AL, et al. Rapamycin restores brain vascular integrity and reduces amyloid-beta in Alzheimer’s disease mouse models. J Cereb Blood Flow Metab. 2020;40(10):2004-2019.
- Mannick JB, Lamming DW. mTOR inhibition and immunosenescence: tradeoffs and strategies. Curr Opin Immunol. 2023;76:102254.
- Narasimhan S, et al. APOE4 genotype testing and precision Alzheimer’s therapy: emerging opportunities and challenges. Neurology. 2024;102(2):112-122.
- Reiman EM, et al. Functional brain abnormalities in young adults at genetic risk for Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2001;345(1):23-29.
- Reiman EM, et al. Brain imaging and biomarker changes in cognitively normal APOE4 carriers. Ann Neurol. 2005;57(3):391-394.
- Sanganahalli BG, et al. Rapamycin improves brain mitochondrial metabolism and neurotransmission in APOE4 mice before Alzheimer’s pathology. Neurobiol Aging. 2024;109:88-98.
- Thambisetty M, et al. APOE4 and glucose metabolism decline with aging before Alzheimer’s disease onset. Nat Neurosci. 2010;13(6):754-756.
- Dyck RH. A multidimensional treatment approach to Alzheimer’s disease. Trends Neurosci. 2018;41(8):461-473.
