Những điểm nổi bật
Urolithin A (UA; Mitopure) được uống trong 4 tháng cho người lớn trung niên, thừa cân, ít vận động là an toàn và liên quan đến: 1) cải thiện đáng kể sức mạnh chi dưới (cơ gân kheo) (+12% với 500 mg, +9.8% với 1,000 mg so với giả dược), 2) tăng cường khả năng chịu đựng có ý nghĩa lâm sàng và khoảng cách đi bộ với liều 1,000 mg (VO2 đỉnh tăng khoảng 10% trong nhóm; khoảng cách đi bộ 6 phút +33.4 m), và 3) các dấu hiệu proteomic và sinh hóa của cơ bắp phù hợp với kích hoạt autophagy do Parkin và tăng protein OXPHOS của nội ti thể, cùng với giảm CRP toàn thân và các cytokine viêm chọn lọc.
Nền tảng nghiên cứu và nhu cầu lâm sàng
Sự suy giảm liên quan đến tuổi tác về khối lượng cơ, sức mạnh và sự chịu đựng (sarcopenia và dynapenia) là nguyên nhân chính gây ra tàn tật và mất tự lập. Các can thiệp giúp phục hồi sinh năng cơ bắp và kiểm soát chất lượng tế bào—cụ thể là autophagy—là hấp dẫn vì sự rối loạn chức năng nội ti thể góp phần làm giảm hiệu suất cơ bắp và viêm hệ thống khi già đi. Urolithin A là một chuyển hóa vật từ đường ruột của ellagitannins chế độ ăn, đã được chứng minh trong các nghiên cứu tiền lâm sàng kích hoạt autophagy, khôi phục chức năng nội ti thể và cải thiện chức năng cơ bắp (Ryu et al., Nat Med 2016). Các nghiên cứu lâm sàng sớm báo cáo an toàn và dấu hiệu phân tử cải thiện sức khỏe nội ti thể sau khi dùng UA ngắn hạn (Andreux et al., Nat Metab 2019), và một thử nghiệm ngẫu nhiên ở người cao tuổi báo cáo cải thiện sự chịu đựng cơ bắp với việc bổ sung lâu hơn (Liu et al., JAMA Netw Open 2022). Thử nghiệm ATLAS nhằm đánh giá tác động chức năng và phân tử của hai liều UA trong 4 tháng trên người lớn trung niên ít vận động, thừa cân có khả năng chịu đựng khí oxy thấp (VO2max < 35 mL/kg/min).
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm chứng minh khái niệm đơn trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, song song nhóm (NCT03464500). Tám mươi tám người tham gia từ 40–64 tuổi, BMI 25–34.9 kg/m2, ít vận động và có VO2max thấp được ngẫu nhiên hóa để dùng giả dược (n=29), UA 500 mg/ngày (n=29) hoặc UA 1,000 mg/ngày (n=30) trong 120 ngày. Điểm cuối chính được chỉ định là công suất đỉnh (PPO) trong một bài kiểm tra đạp xe tăng dần cận tối đa. Điểm cuối phụ và khám phá bao gồm sức mạnh chi dưới isokinetic (Biodex dynamometry), sức mạnh cầm nắm, VO2 đỉnh (dự đoán), bài kiểm tra đi bộ 6 phút (6MWT), thời gian đến mệt mỏi, thành phần cơ thể bằng DXA, các dấu hiệu sinh học huyết tương (acylcarnitines, CRP, cytokines), genomics và proteomics cơ bắp, và xác nhận bằng kỹ thuật western blot trong các nhóm sinh thiết cơ bắp. Phân tích được báo cáo cho dân số điều trị theo ý định (ITT) và dân số theo phác đồ; hầu hết các điểm cuối là khám phá và thử nghiệm được thiết kế như một bài tập chứng minh khái niệm.
Kết quả chính
Kết quả chức năng
– Sức mạnh chi dưới: Cả hai liều UA đều tạo ra cải thiện đáng kể sức mạnh cơ gân kheo so với giả dược. Lực xoắn đỉnh trung bình của cơ gân kheo tăng khoảng 12% (500 mg, p=0.027 so với giả dược) và khoảng 9.8% (1,000 mg, p=0.029 so với giả dược). Lực xoắn tối đa trong quá trình uốn gối cải thiện khoảng 10.5–10.6% với cả hai liều (p≤0.022). Ngược lại, các biện pháp về cơ quadriceps có xu hướng thuận lợi nhưng không đạt ý nghĩa thống kê. Sức mạnh cầm nắm có xu hướng không đáng kể (cải thiện 5.1% ở liều 1,000 mg; p=0.08). Khối lượng cơ bắp theo DXA không thay đổi trong 4 tháng.
Khả năng chịu đựng khí oxy và hiệu suất thể chất
– Điểm cuối chính: PPO cho thấy tăng không đáng kể (khoảng 4% từ ban đầu trong nhóm UA) và không khác biệt so với giả dược.
– VO2 đỉnh và VO2max dự đoán: Nhóm UA 1,000 mg thể hiện tăng đáng kể trong nhóm về VO2 đỉnh tại 2 và 4 tháng (tăng khoảng 10% từ ban đầu; p<0.01). Khi so sánh với giả dược, sự khác biệt giữa nhóm tiếp cận nhưng không vượt qua ngưỡng ý nghĩa thông thường (p≈0.058 cho VO2 đỉnh).
– Bài kiểm tra đi bộ 6 phút: Nhóm UA 1,000 mg tăng khoảng cách đi bộ trung bình +33.4 m từ ban đầu (p=0.0008 trong nhóm; p≈0.098 so với giả dược). Sự thay đổi 30 m thường được coi là sự khác biệt tối thiểu có ý nghĩa lâm sàng ở người cao tuổi (Perera et al., J Am Geriatr Soc 2006).
– Thời gian đến mệt mỏi và khoảng cách đạp xe cải thiện trong nhóm 1,000 mg (khoảng cách đạp xe +15%, p≈0.03 trong nhóm).
Dấu hiệu sinh học và đọc phân tử cơ bắp
– Tính sẵn dụng trong huyết tương: UA và các chất kết hợp (glucuronide, sulfate) được phát hiện mạnh mẽ ở cả hai liều sau 4 tháng, xác nhận tuân thủ và tiếp xúc toàn thân.
– Metabolomics: Acylcarnitines (đặc biệt là các loài chuỗi trung bình/dài) giảm trong nhóm 500 mg, phù hợp với cải thiện sự oxy hóa axit béo nội ti thể và hiệu quả chuyển hóa (Schooneman et al., Diabetes 2013). Nhóm 1,000 mg không thể hiện cùng mô hình acylcarnitines tại thời điểm này, gợi ý có thể có động lực phụ thuộc liều hoặc thời gian.
– Viêm: CRP nhạy cảm cao giảm với UA (có ý nghĩa thống kê cho 1,000 mg), và các cytokine viêm pro-inflammatory chọn lọc (IFN-γ, IL-1β, TNF-α) có xu hướng giảm chung, chỉ ra tác dụng chống viêm nhẹ toàn thân.
– Genomics và proteomics cơ bắp: RNA-seq tiết lộ sự phong phú của các bộ gen nội ti thể, ribosome và sợi co thắt tại 500 mg (p điều chỉnh <0.1). Proteomics không mục tiêu thể hiện sự điều chỉnh lên các con đường liên quan đến hệ thống ubiquitin–proteasomal do Parkin (500 mg) và protein chu kỳ TCA, sự oxy hóa axit béo và protein OXPHOS nội ti thể (1,000 mg). Western blots có mục tiêu xác nhận tăng phospho-Parkin (Ser65) sau 500 mg và sự tăng liều phụ thuộc vào protein OXPHOS phức tạp I–III, hỗ trợ kích hoạt autophagy và cải thiện số lượng protein nội ti thể. Có sự tăng nhỏ trong tỷ lệ mtDNA/nDNA.
An toàn
UA được dung nạp tốt. Trong các nhóm, các sự kiện bất lợi chủ yếu nhẹ và một phần liên quan đến thủ tục sinh thiết cơ bắp; tổng số AE tương tự giữa nhóm giả dược và nhóm UA. Không có sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về các thông số sinh vital, huyết học, bảng hóa học hoặc xét nghiệm nước tiểu. Không có tín hiệu an toàn nghiêm trọng nào được báo cáo trong 4 tháng.
Giải thích cơ chế và tính hợp lý sinh học
Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy UA kích hoạt autophagy thông qua các con đường PINK1/Parkin và cải thiện chất lượng và chức năng nội ti thể cơ bắp (Ryu et al., Nat Med 2016). Dữ liệu proteomic và western blot của ATLAS—tăng UBE2N, phospho-Parkin và protein OXPHOS—phù hợp với kích hoạt autophagy dẫn đến mạng lưới nội ti thể trẻ hóa và khả năng oxy hóa cao hơn. Sự giảm acylcarnitines và CRP được quan sát là phù hợp về mặt sinh lý với sự cải thiện xử lý axit béo nội ti thể và giảm viêm lão hóa, cả hai đều có thể đóng góp vào việc cải thiện sự chịu đựng cơ bắp và khả năng đi bộ.
Hạn chế và góc nhìn chuyên gia
Đây vẫn là một nghiên cứu chứng minh khái niệm đơn trung tâm với các điểm cuối khám phá. Điểm cuối chính được chỉ định trước (PPO) không đạt được, và nhiều kết quả quan trọng thể hiện ý nghĩa trong nhóm hơn là giữa nhóm. Kích thước mẫu và tuyển dụng đơn vị giới hạn khả năng tổng quát hóa. Dân số là người thừa cân, ít vận động, và chủ yếu là nữ (~2:1), có thể không đại diện cho người cao tuổi yếu với sarcopenia. Một số tín hiệu phân tử khác nhau theo liều và phương thức (transcriptomics vs proteomics), phản ánh sự phức tạp của động lực học dược lý phụ thuộc thời gian và liều. Ngoài ra, thử nghiệm được tài trợ bởi nhà phát triển sản phẩm; việc tái tạo độc lập là mong muốn. Dù có những hạn chế này, sự hội tụ của cải thiện chức năng (đặc biệt là sức mạnh cơ gân kheo và sự tăng 6MWT có ý nghĩa lâm sàng ở 1,000 mg), thay đổi dấu hiệu sinh học hệ thống, và bằng chứng proteomic về kích hoạt autophagy cung cấp tín hiệu có tính hợp lý, nhất quán về mặt cơ chế xứng đáng được xác nhận trong các thử nghiệm.
Nhận định lâm sàng và các bước tiếp theo đề xuất
Đối với các bác sĩ, UA chưa phải là liệu pháp được chấp thuận cho sarcopenia, nhưng dữ liệu này gợi ý rằng UA xứng đáng được nghiên cứu thêm như một chiến lược dinh dưỡng hoặc bổ trợ để duy trì hoặc cải thiện sức mạnh và sự chịu đựng cơ bắp, đặc biệt khi tập luyện bị hạn chế hoặc tuân thủ kém. Các thử nghiệm trong tương lai nên đủ mạnh, đa trung tâm, kéo dài (≥6–12 tháng), bao gồm người cao tuổi và bệnh nhân mắc sarcopenia, xác định trước các điểm cuối chính tích cực ở đây (ví dụ, lực xoắn cơ gân kheo hoặc 6MWT hoặc VO2 đỉnh), khảo sát đáp ứng liều và thời gian, và bao gồm theo dõi hoạt động khách quan. Các nghiên cứu cơ chế nên tiếp tục với thời gian sinh thiết chuẩn để hòa giải các thay đổi transcriptomics và proteomics, và khám phá tác động lên các kết quả lâm sàng (ngã, mất khả năng di chuyển) và các điểm cuối chuyển hóa (độ nhạy insulin).
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên ATLAS chứng minh rằng bốn tháng uống urolithin A là an toàn, sẵn dụng, và liên quan đến cải thiện sức mạnh chi dưới, các dấu hiệu cải thiện khả năng chịu đựng khí oxy và khả năng đi bộ (đặc biệt ở liều 1,000 mg), giảm dấu hiệu sinh học viêm, và dấu hiệu proteomic cơ bắp phù hợp với kích hoạt autophagy do Parkin và tăng số lượng protein nội ti thể. Những phát hiện này phù hợp với bằng chứng tiền lâm sàng và các nghiên cứu lâm sàng sớm, và hỗ trợ các thử nghiệm xác nhận lớn hơn để xác định liệu UA có thể là một can thiệp hiệu quả để duy trì chức năng cơ bắp khi già đi hay không.
Tài liệu tham khảo chính
Singh A, D’Amico D, Andreux PA, Fouassier AM, Blanco-Bose W, Evans M, Aebischer P, Auwerx J, Rinsch C. Urolithin A improves muscle strength, exercise performance, and biomarkers of mitochondrial health in a randomized trial in middle-aged adults. Cell Rep Med. 2022 May 17;3(5):100633. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100633IF: 10.6 Q1 . PMID: 35584623IF: 10.6 Q1 ; PMCID: PMC9133463
1. Ryu D, et al. Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nat Med. 2016;22(8):879–888.
2. Andreux PA, et al. The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans. Nat Metab. 2019;1:595–603.
3. Liu S, et al. Effect of urolithin A supplementation on muscle endurance and mitochondrial health in older adults: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2144279.
4. Perera S, et al. Meaningful change and responsiveness in common physical performance measures in older adults. J Am Geriatr Soc. 2006;54:743–749.
5. Schooneman MG, et al. Acylcarnitines. Diabetes. 2013;62(1):1–8.
