Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh cơ tim do amyloid transthyretin (ATTR-CM) là một tình trạng tiến triển và đe dọa tính mạng do sự lắng đọng của amyloid transthyretin trong mô tim. Sự tích tụ amyloid bệnh lý này dẫn đến bệnh cơ tim hạn chế, suy giảm chức năng tim và cuối cùng là tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao. Mặc dù có những tiến bộ trong chẩn đoán, các lựa chọn điều trị vẫn còn hạn chế, và nhu cầu y tế chưa được đáp ứng cho các phương pháp điều trị hiệu quả thay đổi bệnh tật vẫn rất lớn. Thử nghiệm lâm sàng HELIOS-B đã đánh giá vutrisiran, một liệu pháp can thiệp RNA (RNAi) nhắm mục tiêu sản xuất transthyretin, như một cách tiếp cận hứa hẹn để làm chậm tiến trình bệnh tật ở bệnh nhân mắc ATTR-CM trong thời gian dài.
Thiết kế nghiên cứu
HELIOS-B là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm so sánh giả dược, tuyển dụng 655 bệnh nhân được chẩn đoán mắc ATTR-CM, chủ yếu là loại transthyretin hoang dã (88%) và độ tuổi trung bình 77 tuổi, với tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế mạnh (93%). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 1:1 để nhận vutrisiran tiêm dưới da 25 mg mỗi 12 tuần hoặc giả dược trong tối đa 36 tháng. Các đánh giá siêu âm tim được thực hiện tại thời điểm cơ bản và các khoảng thời gian định kỳ (tháng 12, 18, 24 và 30) để theo dõi cấu trúc và chức năng tim. Điểm kết thúc chính là tổng hợp của tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và sự kiện tim mạch tái phát. Các điểm kết thúc phụ bao gồm tỷ lệ tử vong qua 42 tháng và các phân tích thăm dò được xác định trước liên quan đến các chỉ số sinh học tim NT-proBNP và troponin I.
Các phát hiện chính
Nghiên cứu đã tiết lộ nhiều thông tin quan trọng về ý nghĩa tiên lượng của các thông số siêu âm tim và các chỉ số sinh học tim, cũng như tác động điều trị của vutrisiran.
Các thông số siêu âm tim và kết quả lâm sàng
Các chỉ số siêu âm tim cơ bản bao gồm chức năng tâm thu và tâm trương của thất trái và phải đều có mối liên quan độc lập với kết quả tổng hợp chính. Đáng chú ý, tỷ lệ tống máu của thất trái (LVEF) cao hơn và biến dạng toàn cục theo trục dọc tuyệt đối có liên quan đến nguy cơ thấp hơn, trong khi tỷ lệ E/e’ trung bình tăng, một chỉ số của rối loạn chức năng tâm trương, có liên quan đến nguy cơ cao hơn. Cụ thể, tăng 5% LVEF có tỷ lệ nguy cơ (HR) là 0.90 (KTC 95%: 0.86-0.95), và tăng 1% biến dạng toàn cục theo trục dọc có HR là 0.92 (KTC 95%: 0.89-0.96). Các mối liên hệ này vẫn tồn tại sau khi điều chỉnh các yếu tố nhiễu bao gồm tuổi, giới tính, loại ATTR và giai đoạn bệnh theo Trung tâm Amyloidosis Quốc gia.
Tác động của vutrisiran đối với chức năng tim
Trong 18 tháng, bệnh nhân được điều trị bằng vutrisiran đã trải qua sự chậm lại của sự suy giảm chức năng tim, được đo bằng LVEF, biến dạng toàn cục theo trục dọc và vận tốc tâm thu của thành van tam giác (TASV). Sự khác biệt trung bình bình phương tối thiểu so sánh vutrisiran với giả dược cho thấy việc bảo tồn 1.6% LVEF (KTC 95%: 0.1-3.2), cải thiện 0.7% biến dạng (KTC 95%: 0.3-1.2), và tăng 0.5 cm/s trong TASV (KTC 95%: 0.1-0.9). Sự xấu đi của các thông số này có liên quan đến nguy cơ cao hơn của kết quả chính, hỗ trợ vai trò của chúng như các dấu hiệu thay thế.
Động lực và giá trị tiên lượng của các chỉ số sinh học
Các mức độ cơ bản và tiến triển của NT-proBNP và troponin I dự đoán rất tốt các kết quả lâm sàng. Mức độ cơ bản cao dự đoán nguy cơ tử vong và sự kiện tim mạch cao hơn (P < 0.0001). Sau 6 tháng, sự tăng của NT-proBNP dự đoán nguy cơ cao hơn, trong khi sự giảm của troponin I liên quan đến nguy cơ thấp hơn.
Sau 30 tháng, NT-proBNP trung vị đã tăng đáng kể trong nhóm giả dược (753 pg/mL) so với sự thay đổi nhẹ (118 pg/mL) trong nhóm vutrisiran. Đối với troponin I, bệnh nhân nhận giả dược có sự tăng trung vị 9.7 pg/mL, trong khi bệnh nhân nhận vutrisiran có sự giảm trung vị 5.8 pg/mL. Tỷ lệ thay đổi trung bình geometric so sánh vutrisiran với giả dược là 0.68 cho cả hai chỉ số sinh học (P < 0.0001), chỉ ra sự ổn định hoặc giảm bền vững của các chỉ số sinh học với điều trị.
Bình luận chuyên gia
Kết quả của HELIOS-B đã nâng cao hiểu biết về quản lý ATTR-CM bằng cách liên kết cải thiện chức năng tim và hồ sơ chỉ số sinh học với lợi ích kết quả lâm sàng từ vutrisiran. Các mối liên hệ mạnh mẽ giữa các thông số chức năng siêu âm tim hai buồng và kết quả nhấn mạnh tính hữu ích của các biện pháp này để phân loại rủi ro vượt qua các hệ thống giai đoạn đã được thiết lập.
Chế độ hoạt động của vutrisiran như một liệu pháp can thiệp RNA (RNAi) ức chế sản xuất transthyretin cung cấp một cơ chế hợp lý về mặt sinh học cho các cải thiện được quan sát, có thể làm chậm sự lắng đọng amyloid fibril và độc tính tim. Quan trọng là, việc bảo tồn cả chức năng tâm thu và tâm trương của thất trái và phải phù hợp với sự can thiệp đa chiều vào cơ tim trong ATTR-CM.
Mặc dù thử nghiệm bao gồm chủ yếu là dân số nam giới già hơn với bệnh hoang dã, hạn chế khả năng áp dụng cho các hình thức di truyền hoặc nhóm bệnh nhân trẻ tuổi, sự nhất quán giữa các nhóm phụ và điều chỉnh sử dụng tafamidis tăng cường tính liên quan lâm sàng.
Việc tích hợp theo dõi chỉ số sinh học còn cho phép xác định sớm các bệnh nhân có nguy cơ và theo dõi phản ứng điều trị, hỗ trợ sự chuyển đổi mô hình sang can thiệp sớm hơn để giảm tiến trình bệnh tật.
Kết luận
HELIOS-B xác định vutrisiran là một liệu pháp điều trị hiệu quả thay đổi bệnh tật, cải thiện cấu trúc và chức năng tim và thay đổi tích cực xu hướng chỉ số sinh học, dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và sự kiện tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh cơ tim do amyloid transthyretin. Các biện pháp siêu âm tim và chỉ số sinh học cung cấp thông tin tiên lượng quý giá và các điểm kết thúc thay thế để đánh giá hiệu quả điều trị.
Nghiên cứu này nhấn mạnh tầm quan trọng then chốt của việc bắt đầu điều trị sớm trong ATTR-CM và mở ra một hướng hứa hẹn để cải thiện quá trình tự nhiên của bệnh tật này. Cần thêm nghiên cứu để khám phá các kết quả dài hạn, hiệu quả ở các nhóm bệnh nhân rộng hơn và hiệu quả so sánh với các liệu pháp mới nổi khác.
Tài liệu tham khảo
Jering KS, Fontana M, Skali H, et al. Tác động của Vutrisiran đối với chức năng và kết quả tim ở bệnh nhân mắc bệnh cơ tim do amyloid transthyretin. J Am Coll Cardiol. 2025;86(6):444-455. doi:10.1016/j.jacc.2025.06.022
Maurer MS, Berk JL, Damy T, et al. Tác động của Vutrisiran đối với các chỉ số sinh học tim ở bệnh nhân mắc bệnh cơ tim do amyloid transthyretin từ HELIOS-B. J Am Coll Cardiol. 2025;86(6):459-475. doi:10.1016/j.jacc.2025.04.055
