Nhận biết di truyền giới tính cụ thể trong bệnh cơ tim phì đại: Vai trò quan trọng của biến thể desmoplakin

Giới thiệu

Bệnh cơ tim phì đại (DCM) là một nguyên nhân đáng kể của suy tim, đặc trưng bởi sự giãn và suy giảm co bóp của tâm thất trái hoặc cả hai tâm thất. Các nguyên nhân di truyền, đặc biệt là các biến thể đơn gen, đóng góp vào khoảng một phần ba các trường hợp DCM. Lâm sàng, DCM ảnh hưởng đến nam giới nhiều gấp đôi so với nữ giới, nhưng vẫn chưa rõ điều này phản ánh sự thiên lệch chẩn đoán hay sự khác biệt thực sự về khả năng dễ mắc và biểu hiện di truyền giữa các giới. Nghiên cứu này đã khám phá hệ thống các sự khác biệt giới tính trong cấu trúc di truyền, tập trung vào việc xác định liệu các biến thể gen cụ thể có tác động đến khả năng biểu hiện giới tính cụ thể trong bệnh nhân DCM hay không.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu đã tuyển chọn 902 bệnh nhân DCM người lớn một cách triển vọng từ 11 trung tâm ở Anh, với 830 bệnh nhân không liên quan trải qua giải trình tự toàn bộ bộ gen (WGS) sau kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt—trong số đó, 33% là nữ. Bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn hướng dẫn ESC hiện đại cho chẩn đoán DCM, loại trừ các trường hợp chỉ được giải thích bằng điều kiện tải hoặc bệnh mạch vành. Phân tích biến thể tập trung vào 12 gen được xác định rõ ràng liên quan đến DCM, với các biến thể hiếm (tần suất alen phụ <0.01%) được phân loại theo hậu quả: dự đoán mất chức năng (pLoF), missense, và các biến thể thay đổi protein kết hợp (PAVs). Thử nghiệm gánh nặng so sánh tần suất biến thể giữa nam và nữ, sử dụng các bài kiểm tra chính xác Fisher và điều chỉnh tỷ lệ phát hiện giả để xác định các sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Ngoài ra, các phân tích liên kết được phân loại theo giới tính của các biến thể gen desmoplakin (DSP) đã được xác nhận sử dụng dữ liệu giải trình tự toàn bộ exon từ 469.397 người tham gia UK Biobank. Các ước tính khả năng biểu hiện được tạo ra từ tần suất alen trong dân số, phân loại theo giới tính.

Kết quả chính

Kết quả chính là các biến thể trong gen desmoplakin (DSP) phổ biến hơn đáng kể và mang lại rủi ro cao hơn cho DCM ở nữ so với nam. Cụ thể, 7,3% bệnh nhân nữ mang các biến thể thay đổi protein DSP so với 2,5% nam (OR 3,04, 95% CI 1,44–6,63, P_FDR=0,0092). Tương tự, các biến thể dự đoán mất chức năng (pLoF) trong DSP được tìm thấy ở 2,2% nữ so với chỉ 0,36% nam (OR 6,19, 95% CI 1,1–63). Sự ưu thế của các biến thể DSP ở nữ đã được xác nhận trong nhóm UK Biobank, nơi các biến thể pLoF của DSP phổ biến gấp mười lần ở các trường hợp DCM nữ so với nam.

Trái lại, không có sự khác biệt giới tính đáng kể về tần suất biến thể được quan sát đối với các gen DCM được thiết lập tốt khác như LMNA, RBM20, SCN5A, TTN, FLNC, DES, hoặc MYH7. Đáng chú ý, các biến thể cắt đứt titin (TTNtvs) cho thấy khả năng biểu hiện cao hơn ở nam (18% so với 6% khả năng biểu hiện nữ), củng cố sự dễ mắc của nam giới trong DCM liên quan đến TTN.

Ước tính khả năng biểu hiện cho thấy các biến thể pLoF của DSP có khả năng biểu hiện tổng thể khoảng 8%, với khả năng biểu hiện đáng chú ý cao hơn ở nữ (11%) so với nam (2%). Những phát hiện này ngụ ý các hồ sơ rủi ro di truyền giới tính cụ thể, với các biến thể DSP ảnh hưởng không cân xứng đến bệnh nhân nữ với những hậu quả lâm sàng đáng kể.

Bình luận chuyên gia

Cuộc xác định khả năng biểu hiện giới tính cụ thể trong các biến thể DSP là một bước tiến quan trọng làm sáng tỏ cơ sở di truyền của DCM. Mặc dù hầu hết các gen DCM là tự nhiễm sắc thể, tác động khác nhau trên nữ so với nam có thể liên quan đến các tương tác phức tạp giữa di truyền, môi trường nội tiết và các yếu tố môi trường. Bệnh cơ tim liên quan đến DSP được liên kết với các kết quả bất lợi, và giới tính nữ đã nổi lên như một dấu hiệu của tiên lượng xấu trong nhóm này, nhấn mạnh nhu cầu phân loại và tiếp cận quản lý được tùy chỉnh theo giới tính.

Sự chiếm ưu thế của nam giới trong tỷ lệ mắc DCM tổng thể có thể liên quan đến khả năng biểu hiện phụ thuộc giới tính của các gen khác như TTN và các yếu tố điều chỉnh không di truyền cần được nghiên cứu thêm. Giới hạn về sự đa dạng nguồn gốc của nghiên cứu hạn chế khả năng áp dụng rộng rãi, đề xuất sự cần thiết phải có các nhóm đa dạng để hiểu đầy đủ các tương tác giữa giới tính và nguồn gốc trong di truyền DCM.

Hiểu các cơ chế thúc đẩy sự tăng khả năng dễ mắc của nữ giới đối với DCM do biến thể DSP có thể cung cấp thông tin cho các chiến lược giám sát và điều trị cá nhân hóa. Hơn nữa, lịch sử sinh sản và ảnh hưởng của nội tiết là các yếu tố quan trọng chưa được giải quyết mà nghiên cứu trong tương lai nên tập trung.

Kết luận

Phân tích di truyền toàn diện này tiết lộ rằng các biến thể gen desmoplakin mang lại nguy cơ và khả năng biểu hiện cao hơn đáng kể của bệnh cơ tim phì đại ở nữ so với nam, trái ngược với các gen DCM chính khác như TTN. Những phát hiện này làm rõ cấu trúc di truyền giới tính cụ thể nằm dưới DCM và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xem xét giới tính trong chẩn đoán di truyền, tiên lượng và quản lý. Tiến bộ trong việc hiểu khả năng biểu hiện được điều chỉnh bởi giới tính sẽ nâng cao các tiếp cận y học chính xác trong chăm sóc tim mạch và có thể dẫn đến cải thiện kết quả cho bệnh nhân nữ có nguy cơ cao mang các biến thể DSP.

Các nghiên cứu trong tương lai nên nhằm mục đích tích hợp các yếu tố môi trường, nội tiết và sinh sản cùng với di truyền để giải mã bệnh lý giới tính cụ thể phức tạp của DCM.

Tham khảo

1. Tayal U, Ware JS, Lakdawala NK, Heymans S, Prasad SK. Hiểu biết về di truyền của bệnh cơ tim phì đại khởi phát ở người lớn: Điều mà bác sĩ cần biết. Eur Heart J. 2021;42(24):2384–2396.
2. Mazzarotto F, Tayal U, Buchan RJ, et al. Đánh giá lại sự đóng góp di truyền của bệnh cơ tim phì đại đơn gen. Circulation. 2020;141(5):387–398.
3. Jordan E, Peterson L, Ai T, et al. Đánh giá có bằng chứng về các gen trong bệnh cơ tim phì đại. Circulation. 2021;144(1):7–19.
4. Pinto YM, Elliott PM, Arbustini E, et al. Đề xuất định nghĩa sửa đổi về bệnh cơ tim phì đại. Eur Heart J. 2016.