Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Khoảng 20%-30% bệnh nhân NSCLC có đột biến trong gen ức chế khối u LKB1 (còn được gọi là STK11). Ung thư phổi NSCLC đột biến LKB1 được đặc trưng là một khối u “lạnh” về mặt miễn dịch với sự thâm nhập kém của các tế bào bạch cầu lympho độc tính và kháng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs), như kháng thể PD-1/PD-L1. Sự kháng thuốc này dẫn đến ít lựa chọn điều trị và kết quả lâm sàng kém hơn cho nhóm bệnh nhân này. Do đó, các chiến lược mới để vượt qua sự kháng thuốc miễn dịch ban đầu trong NSCLC đột biến LKB1 là cần thiết.
Thiết kế nghiên cứu
Được dẫn dắt bởi Bai Xue, Wu Dehua, Dong Zhongyi và Guo Xuejun tại Bệnh viện Nam Phương, Đại học Y Dược Nam Kinh, nhóm đã tiến hành một loạt các cuộc điều tra tiền lâm sàng được công bố trên tạp chí Cell Reports Medicine (tháng 8 năm 2025). Sử dụng các dòng tế bào NSCLC bị đột biến LKB1 được tạo gen và các mô hình khối u chuột, họ đánh giá tác động của liều cao axit ascorbic (vitamin C) đối với khả năng sống sót của tế bào khối u, stress oxy hóa và đáp ứng với ức chế điểm kiểm soát PD-1. Các điểm cuối quan trọng bao gồm đo lường các loài phản ứng oxy hóa (ROS), các kiểu chết tế bào, sự thâm nhập của tế bào miễn dịch trong mô khối u và hiệu quả của liệu pháp kết hợp.
Kết quả chính
1. Đột biến LKB1 tăng độ nhạy với ROS và biểu hiện GLUT1
Các tế bào ung thư phổi đột biến LKB1 có mức độ ROS nội sinh cao đáng kể so với các đối tác hoang dại. Nghiên cứu xác định rằng đột biến LKB1 làm tăng biểu hiện vận chuyển glucose GLUT1, giúp tăng cường việc hấp thụ vitamin C bị oxi hóa (axit dehydroascorbic) vào tế bào khối u.
2. Liều cao vitamin C chọn lọc gây chết do viêm trong tế bào đột biến LKB1
Điều trị bằng liều cao axit ascorbic (10 mM) làm tăng đáng kể mức độ ROS và hydro peroxide trong tế bào đột biến LKB1, kích hoạt caspase-3 và cắt đứt gasdermin E (GSDME), từ đó gây ra chết do viêm—một dạng chết tế bào theo chương trình viêm đặc trưng bởi sự hình thành lỗ màng và tan rã tế bào. Điều quan trọng là, liều cao vitamin C không gây chết do viêm trong tế bào NSCLC hoang dã LKB1.
3. Vitamin C tăng cường sự nhạy cảm với miễn dịch thông qua việc điều chỉnh môi trường vi mô miễn dịch
Trong các mô hình ung thư phổi chuột, liều cao vitamin C đơn độc ức chế sự phát triển của khối u vừa phải nhưng đáng kể, đồng thời làm tăng sự nhạy cảm của khối u đột biến LKB1 đối với ức chế PD-1. Phân tích các hạch bạch huyết xung quanh khối u cho thấy tăng số lượng tế bào bạch huyết trưởng thành, trong khi mô khối u có sự thâm nhập và phân chia tế bào T tăng. Những thay đổi này phản ánh sự trình diện kháng nguyên tốt hơn và môi trường vi mô khối u miễn dịch mạnh hơn, được hỗ trợ bởi chết do viêm.
4. Chết do viêm do GSDME là yếu tố thiết yếu cho liệu pháp kết hợp
Ức chế GSDME bằng dược lý loại bỏ hiệu quả chống khối u kết hợp của liều cao vitamin C và ức chế PD-1, xác nhận vai trò trung tâm của chết do viêm trong việc điều chỉnh đáp ứng miễn dịch tăng cường.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này tiên phong liên kết việc tăng cường stress oxy hóa thông qua vitamin C và gây chết do viêm để vượt qua sự tránh né miễn dịch trong một tiểu nhóm NSCLC nổi tiếng kháng thuốc. Cơ chế này phù hợp với hiểu biết về vai trò quan trọng của LKB1 trong cân bằng oxy hóa và nhấn mạnh cách các yếu tố yếu về mặt chuyển hóa có thể được khai thác điều trị. Mặc dù việc dịch chuyển lâm sàng đòi hỏi tối ưu hóa liều lượng cẩn thận và đánh giá độ an toàn, chiến lược này mang lại hy vọng bổ sung cho các phác đồ miễn dịch hiện tại cho NSCLC đột biến LKB1.
Kết luận
Nghiên cứu này tiết lộ rằng liều cao axit ascorbic chọn lọc gây chết do viêm trong NSCLC đột biến LKB1 bằng cách tận dụng việc hấp thu vitamin C qua GLUT1 và kích hoạt caspase-3/GSDME phụ thuộc ROS. Sự chết tế bào miễn dịch kết quả làm thay đổi môi trường vi mô khối u, tăng cường hoạt hóa tế bào bạch huyết và đáp ứng miễn dịch do tế bào T, và vượt qua sự kháng thuốc PD-1 ban đầu. Các thử nghiệm giai đoạn II đang diễn ra tại Đại học Y Dược Nam Kinh đang đánh giá độ an toàn và hiệu quả của việc kết hợp vitamin C, miễn dịch và hóa trị liệu trong nhóm bệnh nhân này. Những phát hiện này có ý nghĩa lâm sàng tiềm năng đáng kể, mở ra một hướng điều trị mới để cải thiện kết quả cho bệnh nhân NSCLC đột biến LKB1.
Tài liệu tham khảo
Sun X, Cai X, Li S, et al. High-dose ascorbic acid selectively induces pyroptosis in LKB1-deficient lung cancer and sensitizes immunotherapy. Cell Rep Med. 2025;6(8):102291. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102291
