Nền tảng
Teo cơ cột sống (SMA) là một rối loạn thần kinh cơ bẩm sinh do thiếu hụt protein neuron sống sót (SMN). Các liệu pháp phục hồi SMN—nusinersen (Spinraza), risdiplam (Evrysdi), và onasemnogene abeparvovec (Zolgensma)—đã cải thiện đáng kể kết quả cho nhiều bệnh nhân, giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện các mốc vận động. Tuy nhiên, dù có những tiến bộ này, nhiều bệnh nhân, đặc biệt là những người không di chuyển được (thường được phân loại là loại 2 hoặc không di chuyển được loại 3), vẫn tiếp tục gặp phải yếu cơ đáng kể và hạn chế chức năng.
Apitegromab là một kháng thể đơn dòng hoàn toàn của con người do Scholar Rock phát triển, có tác dụng ức chế chọn lọc hoạt hóa myostatin. Myostatin (yếu tố phân biệt tăng trưởng 8, GDF-8) là một yếu tố điều hòa âm tính của sự phát triển cơ; bằng cách chặn hoạt hóa của nó, apitegromab nhằm mục đích tăng khối lượng cơ và cải thiện sức mạnh và chức năng. Thử nghiệm SAPPHIRE (NCT05156320) đã đánh giá xem việc bổ sung apitegromab vào liệu pháp tiêu chuẩn nhắm vào SMN có thể mang lại lợi ích chức năng bổ sung cho trẻ em và người lớn trẻ không di chuyển được mắc loại 2 hoặc loại 3 SMA hay không.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
SAPPHIRE là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi giai đoạn 3 được thực hiện tại 48 trung tâm trên khắp châu Âu và Hoa Kỳ. Các tiêu chí đủ điều kiện chính bao gồm: độ tuổi từ 2 đến 21 tuổi; xác nhận gen không đủ SMN không di chuyển được loại 2 hoặc loại 3 SMA; dự kiến tuổi thọ >2 năm; điểm Thang đo Chức năng Vận động Hammersmith mở rộng (HFMSE) từ 10 đến 45; và đang điều trị bằng nusinersen ít nhất 10 tháng hoặc risdiplam ít nhất 6 tháng tại thời điểm sàng lọc.
Ngẫu nhiên và liều lượng:
– Người tham gia từ 2 đến 12 tuổi được ngẫu nhiên hóa 1:1:1 để sử dụng apitegromab 20 mg/kg, apitegromab 10 mg/kg, hoặc giả dược mỗi 4 tuần.
– Người tham gia từ 13 đến 21 tuổi được ngẫu nhiên hóa 2:1 để sử dụng apitegromab 20 mg/kg hoặc giả dược mỗi 4 tuần.
Việc che giấu được duy trì cho người tham gia, người chăm sóc, nhà nghiên cứu và nhân viên tại địa điểm. Điểm cuối chính là sự thay đổi từ cơ bản trong HFMSE sau 12 tháng ở nhóm trẻ em (2-12 tuổi), được đánh giá trong quần thể điều trị theo ý định được sửa đổi (người tham gia đã nhận ít nhất một liều và có ít nhất một đánh giá HFMSE sau cơ bản). So sánh thống kê chính sử dụng mô hình hiệu ứng hỗn hợp cho các phép đo lặp lại (MMRM) để so sánh liều apitegromab kết hợp (20 + 10 mg/kg) với giả dược, và apitegromab 20 mg/kg với giả dược. Phân tích an toàn bao gồm các sự cố bất lợi (AEs), dấu hiệu sinh vital, đánh giá tim, xét nghiệm và thuốc phối hợp.
Kết quả chính
Từ ngày 28 tháng 3 năm 2022 đến ngày 4 tháng 9 năm 2024, 188 người tham gia đã được đăng ký: 156 người từ 2 đến 12 tuổi và 32 người từ 13 đến 21 tuổi. Trong số đó, 128 người đã nhận apitegromab và 60 người đã nhận giả dược.
Hiệu quả chính (2-12 tuổi):
– Sau 12 tháng, sự thay đổi trung bình bình phương tối thiểu (LS mean) từ cơ bản trong HFMSE cho nhóm apitegromab kết hợp so với giả dược đã tạo ra sự chênh lệch LS mean là 1.8 điểm (95% CI 0.30 đến 3.32; p = 0.019). Các LS mean được báo cáo là 0.6 cho apitegromab so với -1.2 cho giả dược.
– Đối với so sánh đã được xác định trước của apitegromab 20 mg/kg so với giả dược, sự chênh lệch LS mean là 1.4 điểm (95% CI -0.34 đến 3.13; p = 0.11); LS mean là 0.2 cho 20 mg/kg so với -1.2 cho giả dược.
An toàn:
– Tần suất và mức độ nghiêm trọng của các sự cố bất lợi tổng thể giữa apitegromab và giả dược là tương tự và phù hợp với các sự cố dự kiến ở bệnh nhân SMA và những người đang nhận liệu pháp nền SMA.
– Các AE thường gặp nhất (apitegromab vs giả dược) bao gồm sốt (26% vs 28%), viêm mũi họng (25% vs 23%), ho (23% vs 20%), nôn (23% vs 17%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (22% vs 30%) và đau đầu (21% vs 20%).
– Không có bệnh nhân ngừng điều trị do các sự cố bất lợi. Giám sát tim và đánh giá phòng thí nghiệm không tiết lộ bất kỳ tín hiệu an toàn bất ngờ nào trong khoảng thời gian 12 tháng này.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
SAPPHIRE cho thấy việc bổ sung apitegromab vào các liệu pháp phục hồi SMN đã thiết lập đã tạo ra sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về HFMSE sau 12 tháng khi cả hai nhóm liều apitegromab được kết hợp (sự chênh lệch LS mean 1.8 điểm so với giả dược). Tuy nhiên, liều cao 20 mg/kg riêng lẻ không đạt được ý nghĩa thống kê so với giả dược trong phân tích chính.
Những kết quả này nên được giải thích lâm sàng như thế nào?
– Ý nghĩa thống kê so với lâm sàng: Mặc dù hiệu ứng kết hợp đạt ý nghĩa thống kê (p = 0.019), nhưng mức độ lợi ích—khoảng 1.8 điểm HFMSE—là vừa phải. Các ước tính được công bố về sự khác biệt tối thiểu có ý nghĩa lâm sàng (MCID) cho HFMSE trong SMA thay đổi tùy theo độ tuổi, chức năng cơ bản và thiết kế nghiên cứu; một số nghiên cứu đề xuất các giá trị MCID khoảng 2-3 điểm, nhưng không có ngưỡng được chấp nhận rộng rãi. Do đó, mặc dù kết quả chỉ ra một hiệu ứng điều trị có thể đo lường, nhưng các bác sĩ và gia đình cần cân nhắc xem sự thay đổi này có dịch chuyển thành cải thiện chức năng có ý nghĩa hàng ngày cho cá nhân hay không.
– Cân nhắc liều lượng: Phân tích kết hợp (10 + 20 mg/kg) là tích cực, nhưng nhóm 20 mg/kg riêng lẻ không đạt ý nghĩa thống kê. Mô hình đó đặt ra câu hỏi về phản ứng liều-lượng, kích thước mẫu hoặc biến động. Phân tích phụ cụ thể, theo dõi lâu hơn và dữ liệu kết hợp từ các nghiên cứu khác (ví dụ, thử nghiệm giai đoạn 2 TOPAZ) sẽ giúp làm rõ chiến lược liều lượng tối ưu.
– Lý do bổ sung liệu pháp: Điều quan trọng là thử nghiệm này đã đăng ký các bệnh nhân đã đang nhận liệu pháp nhắm vào SMN. Apitegromab đại diện cho một cách tiếp cận bổ sung, nhắm vào cơ, nhằm tăng cường sức mạnh và chức năng thay vì giải quyết sự thiếu hụt SMN. Dữ liệu SAPPHIRE hỗ trợ khái niệm rằng việc kết hợp phục hồi SMN với các liệu pháp trực tiếp cải thiện sinh học cơ có thể mang lại lợi ích bổ sung.
Cân nhắc về an toàn
Apitegromab nói chung là dễ dung nạp trong 12 tháng, với tỷ lệ và loại sự cố bất lợi tương tự như giả dược và phù hợp với chăm sóc nền SMA. Lưu ý:
– Không có tín hiệu an toàn tim lâm sàng có ý nghĩa được báo cáo trong tóm tắt thử nghiệm; giám sát tim là một phần của các đánh giá an toàn thường xuyên do lo ngại lý thuyết về các chất điều hòa sự phát triển cơ hệ thống.
– Không có trường hợp ngừng điều trị do các sự cố bất lợi, điều này hỗ trợ khả năng dung nạp trong nhóm dân số này.
Theo dõi lâu dài: Cũng như bất kỳ liệu pháp nào thay đổi sinh học cơ, theo dõi lâu dài sẽ quan trọng để đánh giá tính bền vững của hiệu ứng và giám sát các tác dụng phụ chậm xuất hiện tiềm ẩn. Các dữ liệu lớn và dài hạn hơn sẽ xác định tốt hơn sự an toàn ở các nhóm tuổi khác nhau và khi kết hợp với các liệu pháp SMN khác nhau.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh:
– Thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược tại nhiều trung tâm quốc tế.
– Đăng ký các bệnh nhân đã đang nhận liệu pháp SMN đã thiết lập, phản ánh việc sử dụng bổ sung trong thực tế.
– Sử dụng thang đo chức năng đã được thiết lập (HFMSE) mà các bác sĩ và nhà nghiên cứu trong SMA đều quen thuộc.
Hạn chế:
– Kích thước hiệu ứng sau 12 tháng là vừa phải; ý nghĩa lâm sàng cho cá nhân có thể thay đổi và yêu cầu diễn giải cẩn thận.
– Thử nghiệm được thiết kế để có đủ sức mạnh cho các so sánh đã xác định trước ở nhóm trẻ em; nhóm lớn tuổi hơn (13-21 tuổi) nhỏ hơn và được trình bày riêng.
– Theo dõi là 12 tháng trong phân tích chính; cần theo dõi lâu hơn để đánh giá tính bền vững và các sự cố an toàn hiếm gặp.
– Dân số nghiên cứu bị giới hạn ở các bệnh nhân không di chuyển được có HFMSE từ 10 đến 45, vì vậy kết quả không áp dụng trực tiếp cho các cá nhân di chuyển được, trẻ sơ sinh, hoặc những người có điểm cơ bản rất thấp.
Ý nghĩa thực tế cho bác sĩ và gia đình
– Chiến lược bổ sung: Đối với các bác sĩ quản lý trẻ em không di chuyển được mắc SMA đang nhận nusinersen hoặc risdiplam, apitegromab cung cấp một cách tiếp cận bổ sung có cơ chế khác biệt tập trung vào cải thiện cơ. Việc lựa chọn sử dụng liệu pháp này nên xem xét lợi ích trung bình vừa phải được nhìn thấy sau 12 tháng, mục tiêu của bệnh nhân, gánh nặng của các liều tiêm bổ sung, và các yếu tố tiếp cận/cost.
– Ra quyết định chung: Gia đình nên được thông báo rằng thử nghiệm đã cho thấy sự cải thiện vận động trung bình nhỏ so với giả dược khi cả hai liều được kết hợp, nhưng các đáp ứng cá nhân có thể thay đổi. Thảo luận các kỳ vọng một cách minh bạch—một số bệnh nhân có thể trải qua những cải thiện có ý nghĩa, những người khác có thể có cải thiện nhỏ hoặc không có thay đổi đo lường.
– Theo dõi: Nếu apitegromab được sử dụng trong thực tế, các bác sĩ nên theo dõi chức năng vận động bằng các thang đo đã được xác nhận (HFMSE hoặc các biện pháp khác phù hợp), tình trạng hô hấp, nuốt/chức năng họng, và các xét nghiệm an toàn và đánh giá tim thường xuyên theo hướng dẫn sản phẩm.
Câu hỏi chưa được trả lời và bước tiếp theo
Các lĩnh vực nghiên cứu cần thiết bao gồm:
– Hiệu quả và an toàn lâu dài hơn 12 tháng để xác định xem các cải thiện có tăng, ổn định, hoặc kéo dài.
– Xác định các bệnh nhân đáp ứng: các dấu hiệu sinh học hoặc các yếu tố lâm sàng dự đoán ai được hưởng lợi nhiều nhất (tuổi, sức mạnh cơ bản, số bản sao SMN2, thời gian sử dụng liệu pháp SMN).
– Kết quả chức năng và trung tâm bệnh nhân: các chỉ số hô hấp, chức năng họng, chất lượng cuộc sống, gánh nặng chăm sóc, và các kết quả do bệnh nhân báo cáo để bổ sung cho các thay đổi HFMSE.
– Tối ưu hóa liều lượng: làm rõ đóng góp tương đối của liều 10 mg/kg và 20 mg/kg và liệu các phác đồ khác có tạo ra các lợi ích lớn và bền vững hơn hay không.
– Phân tích quy định và kinh tế y tế để cung cấp thông tin cho các quyết định tiếp cận và hoàn trả.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 3 SAPPHIRE cung cấp bằng chứng rằng apitegromab, khi được bổ sung vào các liệu pháp tăng cường SMN hiện có ở trẻ em không di chuyển được mắc loại 2 hoặc loại 3 SMA, đã tạo ra sự cải thiện vận động nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê sau 12 tháng khi cả hai liều được kết hợp. Liều cao 20 mg/kg riêng lẻ không đạt ý nghĩa thống kê. Apitegromab nói chung là dễ dung nạp và không tạo ra các tín hiệu an toàn mới trong phân tích 12 tháng này. Những kết quả này củng cố khái niệm điều trị kết hợp phục hồi SMN với các liệu pháp nhắm vào cơ để cải thiện thêm kết quả cho người mắc SMA, đồng thời nhấn mạnh cần diễn giải các lợi ích trung bình vừa phải trong bối cảnh mục tiêu cá nhân và dữ liệu dài hạn.
Tham khảo thực tế
Crawford TO, Servais L, Mercuri E, et al.; Nhóm Nghiên cứu SAPPHIRE. An toàn và hiệu quả của apitegromab ở bệnh nhân không di chuyển được mắc teo cơ cột sống loại 2 hoặc loại 3 (SAPPHIRE): một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 3. Lancet Neurol. 2025 Sep;24(9):727-739. doi:10.1016/S1474-4422(25)00225-X. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov: NCT05156320. Được tài trợ bởi Scholar Rock.
Đối với các bác sĩ và gia đình đang cân nhắc apitegromab, các cuộc thảo luận nên bao gồm lợi ích trung bình vừa phải được nhìn thấy, hồ sơ khả năng dung nạp, yêu cầu theo dõi, và các mục tiêu chức năng thực tế cho bệnh nhân cá nhân.
