ハイライト
- 70歳以上の高リスクER陽性/HER2陰性乳がん患者（ゲノミックグレード指数（GGI）により定義）において、補助化学療法はホルモン療法単独と比較して有意な全生存期間の改善をもたらさなかった。
- 化学療法群では有害事象が大幅に増加し、臨床的に意味のある生存利益は見られなかった。
- これらの結果は、この年齢層の高リスク患者における補助化学療法の日常的な使用に疑問を呈し、患者中心の意思決定を支援する。
研究背景と疾患負担
乳がんは世界中で最も頻繁に診断される悪性腫瘍であり、発症率は年齢とともに上昇します。70歳以上の高齢女性は、臨床実践において増加傾向にある人口層です。エストロゲン受容体陽性（ER+）、HER2陰性乳がんは、この年齢層で最も多いタイプであり、補助ホルモン療法が標準的な治療法となっています。しかし、約15-20%の患者は、臨床的およびゲノミック的な基準（特にゲノミックグレード指数（GGI））に基づいて再発の高リスクとみなされます。高齢女性、特にゲノミック的に高リスクな疾患を持つ女性における補助化学療法の追加によるシトトキシン化学療法の臨床的利益は、前向きデータの不足、併存症の増加、虚弱性、非がん性死亡の競合リスクなどにより、依然として議論の余地があります。ASTER 70歳試験は、この証拠のギャップを直接解決しています。
研究デザイン
ASTER 70歳試験は、フランスとベルギーの84施設で実施された第3相、多施設共同、無作為化、優越性試験でした。対象者は、手術を受けた70歳以上の初発または局所再発のER陽性、HER2陰性乳がんで、GGIにより高リスクと判定された女性でした。GGIは、中央で実施された8遺伝子リバーストランスクリプターゼPCRアッセイから導かれた予後ゲノミック署名です。主要な除外基準には、以前の全身療法の経験と不完全切除が含まれました。GGI高リスク腫瘍を持つ参加者（n=1,089）は、老年虚弱性（G8スクリーニングツールを使用）、リンパ節状態、研究施設によって層別化され、1:1で以下の群に無作為に割り付けられました。
- 化学療法群：タキサンまたはアントラサイクリンベースの化学療法4サイクル（3週間ごと）を受けてから補助ホルモン療法を実施
- 非化学療法群：補助ホルモン療法のみ
主要評価項目は全生存期間（OS）であり、安全性と忍容性も厳密に評価されました。
主要な知見
1,969人のスクリーニング患者のうち、1,089人がGGI高リスク乳がんと判定され、無作為化されました（化学療法群541人、ホルモン療法群548人）。中央値年齢は75.1歳（四分位範囲72.5-78.7）、40%が老年虚弱性の基準を満たしていました（G8スコア≤14）。中央値7.8年（95%信頼区間7.5-7.8）の追跡期間後の生存成績は以下の通りでした。
- 4年OS：90.5%（化学療法）vs. 89.3%（非化学療法）
- 8年OS：72.7%（化学療法）vs. 68.3%（非化学療法）
- 全生存期間のハザード比（HR）：0.83（95%信頼区間0.63-1.11）；層別log-rank p=0.2100
4年間の全生存期間の絶対差は1.3ポイント（95%信頼区間-2.4〜5.0）、8年間の全生存期間の絶対差は4.5ポイント（95%信頼区間-2.1〜11.1）で、いずれも統計学的に非有意でした。サブグループ解析では、化学療法による有意な生存利益が見られる群は見つかりませんでした。
安全性の結果は、ホルモン療法群に有利でした。
- グレード≧3の有害事象：34%（化学療法）vs. 9%（非化学療法）
- 治療関連死：1例（化学療法群）
- その他の重篤な合併症：化学療法群では血液学的、感染症、機能低下の頻度が高かった
これらの結果は、この集団において化学療法の追加による有意な生存利益がなく、毒性負荷が増加することを示しています。
専門家コメント
現在のガイドライン、特に米国臨床腫瘍学会（ASCO）やESMOのガイドラインでは、高リスクER+/HER2-乳がんに対する補助化学療法の考慮が推奨されていますが、高齢者に関する証拠は限られています。ASTER 70歳試験は、高齢のゲノミック高リスク集団を対象とした最大かつ最も決定的な研究です。その結果は、より慎重で個別化されたアプローチを支持しており、高齢女性では生活の質の向上と過剰治療の最小化を優先するべきであることを示しています。制限点には、詳細な虚弱性や併存症のサブ解析の欠如、化学療法レジメンの異質性、小規模だが臨床的に重要なOSの違いに対する検出力の不足が含まれます。ただし、堅固な前向きデザインと長期追跡調査により、信頼性が高まっています。
これらの結果は、進行年齢と競合リスクが進むにつれて、ゲノミック高リスク疾患でも化学療法の絶対的な利益が減少するという原則と一致しています。高齢者のための意思決定は、老年評価ツールと患者の選好を含む共有意思決定が不可欠です。
結論
ASTER 70歳試験は、70歳以上のゲノミック高リスクER陽性HER2陰性乳がん患者において、補助化学療法の追加は有意な生存利益をもたらさず、毒性を増加させることを示しています。これらの結果は、化学療法のより抑制的な使用を提唱し、ゲノミックリスク、併存症、患者の価値観に基づく個別化された治療決定の重要性を強調しています。さらに、この増加する患者群に対するリスク分類の精緻化と治療の最適化のための研究が必要です。
参考文献
- Brain E, Mir O, Bourbouloux E, Rigal O, Ferrero JM, Kirscher S, et al. Adjuvant chemotherapy and hormonotherapy versus adjuvant hormonotherapy alone for women aged 70 years and older with high-risk breast cancer based on the genomic grade index (ASTER 70s): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2025 Aug 2;406(10502):489-500. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00832-3. PMID: 40752909.
- Wildiers H, et al. Management of breast cancer in elderly individuals: recommendations of the International Society of Geriatric Oncology. Lancet Oncol. 2012;13(4):e148-60.
- Biganzoli L, et al. Adjuvant therapy in older women with breast cancer: evidence, controversies and future prospects. Cancer Treat Rev. 2021;98:102223.
