Nổi bật
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 không ngẫu nhiên đa trung tâm này chứng minh rằng sự kết hợp nivolumab (chống PD-1) và ipilimumab (chống CTLA-4) mang lại tỷ lệ đáp ứng khách quan cao (54%) và hiệu quả kéo dài trong ung thư tế bào thanh trong phụ khoa tiên tiến (CCCs), vốn thường có tỷ lệ đáp ứng hóa trị thấp. Đáng chú ý, tỷ lệ sống không tiến triển sau 6 tháng là 58%, và thời gian sống trung bình chưa đạt, mặc dù 35% bệnh nhân gặp tác dụng phụ miễn dịch cấp độ 3-4. Những kết quả này cho thấy lợi ích lâm sàng đáng kể và cần tiếp tục nghiên cứu về phác đồ miễn dịch này trong nhóm bệnh nhân chưa được đáp ứng.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh
Ung thư tế bào thanh trong phụ khoa, bao gồm ung thư tế bào thanh trong buồng trứng (CCOC) và ung thư tế bào thanh trong nội mạc tử cung (CCEC), là các khối u ác tính tiến triển, đặc trưng bởi khả năng kháng hóa trị và tỷ lệ tử vong cao, đặc biệt khi di căn. Mặc dù chiếm một tỷ lệ nhỏ các trường hợp ung thư phụ khoa, nhưng những khối u này gây ra tỷ lệ kết quả lâm sàng kém hơn do bản chất kháng hóa trị và khả năng phân tán sớm. Dù đã có tiến bộ trong điều trị ung thư, các phương pháp điều trị hệ thống hiệu quả cho ung thư tế bào thanh trong phụ khoa tiên tiến vẫn còn hạn chế, tạo ra nhu cầu y tế cấp thiết. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào các con đường PD-1 và CTLA-4 đã cách mạng hóa điều trị trong nhiều loại ung thư. Tuy nhiên, dữ liệu về hiệu quả của chúng trong ung thư tế bào thanh trong phụ khoa còn ít. Do đó, đánh giá sự kết hợp ức chế điểm kiểm soát trong nhóm này mang lại hy vọng điều trị mới.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng MoST-CIRCUIT là một nghiên cứu đơn nhánh, triển vọng, đa trung tâm giai đoạn 2 đánh giá hiệu quả của sự kết hợp chống PD-1 và chống CTLA-4 trong các bệnh nhân mắc ung thư hiếm tiên tiến, bao gồm ung thư tế bào thanh trong phụ khoa. Từ tháng 8 năm 2021 đến tháng 2 năm 2024, 28 bệnh nhân mắc CCOC (24 bệnh nhân) hoặc CCEC (4 bệnh nhân) đã nhận không quá một liệu pháp điều trị hệ thống trước đó được đăng ký tại 17 địa điểm ở Úc và New Zealand. Can thiệp bao gồm việc tiêm tĩnh mạch nivolumab 3 mg/kg kết hợp với ipilimumab 1 mg/kg mỗi 3 tuần trong 4 liều, sau đó duy trì nivolumab 480 mg mỗi 4 tuần trong tối đa 96 tuần hoặc cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Các điểm kết thúc chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và tỷ lệ sống không tiến triển sau 6 tháng (PFS), cả hai đều được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST 1.1. Các điểm kết thúc phụ bao gồm thời gian sống trung bình (OS), thời gian PFS, và hồ sơ an toàn/tolerability.
Kết quả chính
Trong số 28 bệnh nhân được điều trị (tuổi trung bình 55, từ 34-77), 68% đã từng nhận liệu pháp điều trị toàn thân. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) tổng thể là 54% (khoảng tin cậy 95% [CI], 35%-71%), với 3 bệnh nhân (12%) đạt đáp ứng hoàn toàn và 12 bệnh nhân (42%) đạt đáp ứng một phần. Phân tầng theo phân nhóm ung thư, ORR của CCOC là 55% (95% CI, 35%-73%) và ORR của CCEC là 50% (95% CI, 9%-91%). Điều quan trọng là tại thời điểm chốt dữ liệu, thời gian đáp ứng trung vị vẫn chưa đạt được và tất cả các đáp ứng đều đang tiếp tục, cho thấy hoạt động chống khối u bền vững. Tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) sau 6 tháng là 58% (95% CI, 39%-74%), và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) trung vị vẫn chưa đạt được. Những kết quả này thuận lợi hơn so với dữ liệu lịch sử về hiệu quả hạn chế của hóa trị liệu ở nhóm bệnh nhân này.
Về tính an toàn, 9 bệnh nhân (35%) đã trải qua các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs) độ 3 hoặc 4, phù hợp với hồ sơ độc tính đã biết của việc ức chế kép điểm kiểm soát miễn dịch. Một trường hợp tử vong liên quan đến điều trị là do viêm cơ tim độ 5 – một irAE hiếm gặp nhưng nghiêm trọng. Các độc tính khác có thể được kiểm soát bằng các phác đồ ức chế miễn dịch đã được thiết lập. Với việc thiếu các lựa chọn thay thế hiệu quả, cân bằng giữa rủi ro và lợi ích vẫn thuận lợi.
Nhận xét của chuyên gia Kết quả của nghiên cứu MoST-CIRCUIT đánh dấu một tiến bộ đáng kể trong việc sử dụng kết hợp nivolumab và ipilimumab trong một nhóm ung thư phụ khoa hiếm gặp và kháng hóa trị. ORR cao và các đáp ứng bền vững nhấn mạnh tiềm năng của việc phong tỏa kép điểm kiểm soát miễn dịch trong việc vượt qua các cơ chế trốn tránh miễn dịch vốn có của mô học tế bào trong suốt. Điều này phù hợp với bằng chứng ngày càng tăng ủng hộ vai trò của liệu pháp miễn dịch ngoài các khối u có tính sinh miễn dịch truyền thống.
Tuy nhiên, việc giải thích kết quả cần xem xét thiết kế nghiên cứu đơn nhánh, không ngẫu nhiên và kích thước mẫu hạn chế, đặc biệt đối với ung thư biểu mô tế bào trong suốt nội mạc tử cung, điều này hạn chế các kết luận xác định về hiệu quả và tính khái quát. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trong tương lai là cần thiết để so sánh phác đồ này với liệu pháp tiêu chuẩn và xác định các chất chỉ điểm sinh học có thể dự đoán để tối ưu hóa việc lựa chọn bệnh nhân. Ngoài ra, các nghiên cứu cơ chế về vi môi trường khối u và đặc điểm xâm nhập miễn dịch có thể làm sáng tỏ các yếu tố quyết định đáp ứng và con đường kháng thuốc.
Các bác sĩ lâm sàng cũng nên cảnh giác với độc tính liên quan đến miễn dịch, đặc biệt là viêm cơ tim, mặc dù hiếm nhưng có thể gây tử vong. Phát hiện sớm và các phác đồ quản lý kịp thời là rất quan trọng để tối ưu hóa kết quả.
Kết luận Sự kết hợp của nivolumab và ipilimumab cho thấy một triển vọng điều trị đầy hứa hẹn ở những bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào trong suốt phụ khoa giai đoạn muộn có các lựa chọn điều trị trước đó hạn chế, với ORR hơn 50% và các đáp ứng bền vững. Mặc dù có độc tính liên quan đến miễn dịch đáng chú ý, liệu pháp này mang lại lợi ích lâm sàng có ý nghĩa, nhấn mạnh sự cần thiết phải xác nhận thêm hiệu quả và tính an toàn của nó trong các thử nghiệm đối chứng quy mô lớn hơn. Giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng này có thể cải thiện đáng kể tiên lượng và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân mắc các khối u ác tính xâm lấn này.
Tài liệu tham khảo
- Gao B, Carlino MS, Michael M, et al. Nivolumab and Ipilimumab Combination Treatment in Advanced Ovarian and Endometrial Clear Cell Cancers: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025 Jul 3:e251916. doi:10.1001/jamaoncol.2025.1916 IF: 20.1 Q1 .
- Mirza MR, Duran I, Goodman A. Immunotherapy in Gynecologic Oncology: Current and Future Perspectives. J Clin Oncol. 2022;40(14):1565-1574.
- Meyer LA, Broaddus RR, Lu KH. Gynecologic Malignancies: Treatment Advances and Future Directions. Hematol Oncol Clin North Am. 2023;37(1):43-59.
- Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723.
