Những điểm nổi bật
- Kháng thuốc do MET là cơ chế thường gặp sau osimertinib liều đầu trong NSCLC không tế bào nhỏ tiến triển đột biến EGFR.
- Savolitinib kết hợp với osimertinib đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) vượt quá 55% ở bệnh nhân có biểu hiện/giảm sao MET cao sau osimertinib.
- Liệu pháp kết hợp cho thấy thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) từ 7,4 đến 7,5 tháng và thường được dung nạp tốt.
- Phác đồ này có thể thiết lập một tiêu chuẩn uống mới để nhắm mục tiêu kháng thuốc do MET sau liệu pháp ức chế EGFR TKI.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) có mặt trong tới 15% các trường hợp NSCLC ở dân số phương Tây và lên tới 50% ở dân số châu Á. Osimertinib, một ức chế kinase thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (TKI) thế hệ thứ ba, hiện là liệu pháp tiêu chuẩn đầu tiên cho NSCLC đột biến EGFR tiến triển. Tuy nhiên, kháng thuốc thu được là không thể tránh khỏi, với biểu hiện/giảm sao gen MET xuất hiện như một cơ chế kháng thuốc chính trong 15–50% bệnh nhân tiến triển trên osimertinib. Cho đến gần đây, chưa có lựa chọn liệu pháp điều trị đích phân tử uống được phê duyệt cho nhóm bệnh nhân này, đại diện cho một nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng đáng kể.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu giai đoạn II SAVANNAH (NCT03778229) là một thử nghiệm mở, đa trung tâm đánh giá hiệu quả và an toàn của việc kết hợp savolitinib (một ức chế MET chọn lọc) với osimertinib ở bệnh nhân mắc NSCLC đột biến EGFR tiến triển hoặc di căn đã phát triển kháng thuốc do biểu hiện/giảm sao MET trên osimertinib. Điều kiện đủ bệnh nhân bao gồm có đột biến EGFR (xóa bỏ exon 19 hoặc L858R), tiến triển trên osimertinib liều đầu, và biểu hiện/giảm sao MET được đo bằng hóa miễn dịch (IHC) hoặc hybrid hóa tại chỗ huỳnh quang (FISH).
Dân số hiệu quả chính bao gồm bệnh nhân có tình trạng MET cao (IHC3+/≥90% và/hoặc FISH10+) được điều trị bằng savolitinib 300 mg hai lần mỗi ngày cộng với osimertinib 80 mg một lần mỗi ngày. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được đánh giá bởi nhà nghiên cứu; các điểm cuối phụ bao gồm thời gian đáp ứng (DoR), thời gian sống không tiến triển (PFS), và an toàn.
Những phát hiện chính
Trong số 365 bệnh nhân được đăng ký, 341 người đã nhận phác đồ điều trị nghiên cứu, với 80 người tạo thành dân số hiệu quả chính. Các kết quả chính trong nhóm này bao gồm:
– Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được đánh giá bởi nhà nghiên cứu: 56,3% (KTC 95%, 44,7–67,3%)
– Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được đánh giá độc lập trung tâm mù: 55,0% (KTC 95%, 43,5–66,2%)
– Thời gian đáp ứng trung bình (DoR): 7,1 tháng (nhà nghiên cứu, KTC 95% 5,6–9,6); 9,9 tháng (đánh giá trung tâm, KTC 95% 6,0–13,7)
– Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS): 7,4 tháng (nhà nghiên cứu, KTC 95% 5,5–7,6); 7,5 tháng (đánh giá trung tâm, KTC 95% 6,4–11,3)
Phân tích an toàn ở tất cả bệnh nhân được điều trị bằng savolitinib và osimertinib cho thấy độc tính có thể quản lý được:
– Sự cố bất lợi thường gặp nhất: phù ngoại biên (46,0%), buồn nôn (40,5%), tiêu chảy (23,2%)
– Sự cố bất lợi cấp độ ≥3 ít gặp và phù hợp với hồ sơ độc tính đã biết của từng chất.
Những phát hiện này chứng minh cả hoạt động và khả năng dung nạp của liệu pháp kết hợp trong một nhóm bệnh nhân khó điều trị, được xác định phân tử. Đáng chú ý, các kết quả hiệu quả so sánh thuận lợi với các đối chứng lịch sử cho hóa trị và các chiến lược ức chế MET đã được nghiên cứu trước đó, cho thấy tỷ lệ đáp ứng thấp hơn và thời gian kéo dài lợi ích ngắn hơn trong các bối cảnh tương tự.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu SAVANNAH cung cấp bằng chứng mạnh mẽ nhất cho đến nay về ức chế kép EGFR và MET trong NSCLC đột biến EGFR kháng thuốc osimertinib với biến đổi MET mức cao. Tỷ lệ ORR mạnh mẽ và sự nhất quán giữa đánh giá của nhà nghiên cứu và đánh giá trung tâm hỗ trợ độ tin cậy của những kết quả này. Đặc biệt, hồ sơ an toàn của liệu pháp kết hợp là có thể chấp nhận được, không có tín hiệu an toàn mới được xác định, và đường dùng uống có khả năng được bệnh nhân chấp nhận cao.
Các tuyên bố hướng dẫn hiện tại công nhận nhu cầu cần tiếp cận điều trị đích trong NSCLC kháng thuốc EGFR TKI giảm sao MET, nhưng cho đến nay, chưa có liệu pháp kết hợp uống nào cho thấy hiệu quả hứa hẹn như vậy. Hạn chế bao gồm thiết kế một cánh tay, thiếu cánh tay so sánh, và cần phải chọn dấu sinh học nghiêm ngặt để xác định người phản hồi tối ưu. Tuy nhiên, sự làm giàu của nghiên cứu cho biểu hiện/giảm sao MET cao phản ánh các chiến lược y học chính xác trong thực tế và đặt tiền lệ cho liệu pháp điều trị tùy chỉnh theo phân tử.
Về cơ chế, savolitinib chọn lọc ức chế kinase MET, do đó ngăn chặn tín hiệu vòng qua gây kháng thuốc đối với ức chế EGFR. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và các thử nghiệm nhỏ trước đây đã đề xuất cách tiếp cận này có thể khôi phục độ nhạy cảm của ức chế EGFR TKI, và dữ liệu của SAVANNAH cung cấp bằng chứng lâm sàng cho lý do này.
Kết luận
Savolitinib kết hợp với osimertinib cung cấp một phác đồ điều trị uống mới, hiệu quả và dễ dung nạp cho bệnh nhân mắc NSCLC đột biến EGFR tiến triển và có biểu hiện/giảm sao MET cao sau khi tiến triển trên osimertinib liều đầu. Liệu pháp kết hợp này giải quyết một cơ chế kháng thuốc quan trọng và có thể thay đổi mô hình điều trị cho nhóm bệnh nhân được xác định phân tử này. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tối ưu hóa việc chọn bệnh nhân, khám phá các cơ chế kháng thuốc đối với ức chế kép, và đánh giá các kết quả dài hạn trong các thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên.
Tài liệu tham khảo
1. de Marinis F, Kim TM, Bonanno L, et al. Savolitinib plus osimertinib in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated advanced non-small cell lung cancer with MET overexpression and/or amplification following disease progression on osimertinib: primary results from the phase II SAVANNAH study. Ann Oncol. 2025 Aug;36(8):920-933. doi: 10.1016/j.annonc.2025.04.003.
2. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2018;378:113-125.
3. Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(11):1454-1466.
