ハイライト
- ヘトロムボパグは、再構成ヒト血小板生成刺激因子（rhTPO）と同等の効果を示し、異体造血幹細胞移植（allo-HSCT）後の血小板植入を促進します。
- ヘトロムボパグとrhTPOの安全性プロファイルは同等であり、新たな安全性の懸念はありませんでした。
- 本研究は、臨床実践に役立つ高品質な多施設前向き無作為化比較証拠を提供します。
- 治療選択肢の拡大と移植後の管理最適化の可能性を示唆しています。
研究背景と疾患負担
異体造血幹細胞移植（allo-HSCT）は、さまざまな血液悪性腫瘍や疾患の治療法です。しかし、遅延または不十分な血小板植入は、出血リスク、輸血負担、および移植後の合併症を増加させる重要な移植後合併症です。血小板生成刺激因子受容体作動薬（TPO-RAs）である再構成ヒト血小板生成刺激因子（rhTPO）が血小板回復を促進するために使用されてきましたが、アクセス、コスト、および新規剤の出現により、代替療法の探索が求められています。ヘトロムボパグは、経口投与可能な小分子TPO-RAで、特発性血小板減少性紫斑病や再生不良性貧血で有効性が示されていますが、allo-HSCT後の厳密な対照試験が不足していました。
研究デザイン
本試験は、中国の複数の施設でallo-HSCTを受けた成人患者を対象とした前向き多施設無作為化比較臨床試験（Feng Y et al., Am J Hematol. 2025）です。参加者は、移植後に血小板植入を促進するために、ヘトロムボパグまたはrhTPOのいずれかを無作為に割り付けられました。主な包含基準には、血液悪性腫瘍、計画されたallo-HSCT、遅延血小板植入のリスクが含まれます。排除基準には、著しい肝機能障害や腎機能障害、活動性重症感染症、またはTPO-RAsの既往使用が含まれます。
介入群は標準用量の経口ヘトロムボパグを受け、比較群は確立されたプロトコルに従ってrhTPOが投与されました。主要評価項目は、血小板カウントが3日連続で20×10^9/L以上となり、輸血なしで初めて達成されるまでの時間を指します。二次評価項目には、28日目の血小板植入の累積発生率、出血イベント、輸血要件、100日目の全生存率、有害事象（AEs）、重篤な有害事象（SAEs）、血栓症の安全性アウトカムが含まれます。
主要な結果
合計220人の患者が登録され、ヘトロムボパグ群とrhTPO群に均等に無作為化されました。中央値年齢は36歳で、各グループ間で基線特性はバランスが取られていました。
主要効果評価項目:
– 血小板植入までの中央値時間は、ヘトロムボパグ群で12日、rhTPO群で13日で、統計的に有意な差は見られませんでした（p=0.31）。
– 28日目までの血小板植入の累積発生率は、ヘトロムボパグ群で92.7%、rhTPO群で91.3%でした。
二次アウトカム:
– グレード≥2の出血イベントの発生率には、グループ間で有意な差は見られませんでした（5.0% 対 5.5%）。
– 移植後の血小板輸血要件も同様でした（中央値 3単位 対 3単位）。
– 100日目の全生存率は、ヘトロムボパグ群で89.1%、rhTPO群で90.0%で、同等でした。
安全性:
– 治療関連有害事象の発生率は、両群で同等でした（57.3% 対 60.0%）。
– 血栓症の発生は頻度が低く、有意な差は見られませんでした（1.8% 対 2.7%）。
– ヘトロムボパグで新しいまたは予期せぬ安全性信号は見られませんでした。
サブグループ解析:
– 効果と安全性は、疾患サブタイプ、前処置レジメン、ドナー種別で一貫していました。
主要および二次アウトカムの要約表は以下の通りです：
| アウトカム | ヘトロムボパグ | rhTPO | p値 |
|---|---|---|---|
| 血小板植入までの中央値時間（日） | 12 | 13 | 0.31 |
| 28日目までの血小板植入（％） | 92.7 | 91.3 | NS |
| グレード≥2の出血イベント（％） | 5.0 | 5.5 | NS |
| 移植後の血小板輸血（中央値単位） | 3 | 3 | NS |
| 100日目の全生存率（％） | 89.1 | 90.0 | NS |
| 治療関連有害事象（％） | 57.3 | 60.0 | NS |
| 血栓症（％） | 1.8 | 2.7 | NS |
専門家コメント
本試験の結果は、ヘトロムボパグが異体造血幹細胞移植後の血小板植入を促進する上で、効果的かつ安全なrhTPOの代替療法であることを強力に支持しています。ヘトロムボパグの経口投与は実用的な利点があり、患者の服薬順守を向上させ、静脈内rhTPOと比較して医療資源の利用を削減する可能性があります。類似の安全性プロファイル、特に血栓症の低発生率と機会感染の増加がないことから、移植後の管理に適していることが確認されました。
ただし、試験対象者の大多数が東アジア人であり、他の民族や小児への推測は慎重に行う必要があります。さらに、100日を超える長期アウトカムは把握されておらず、ヘトロムボパグが慢性移植片対宿主病（GVHD）や遅発性合併症に及ぼす影響についてもさらなる調査が必要です。費用対効果分析や実世界での研究が求められ、ヘトロムボパグの臨床実践における位置づけを完全に文脈化することが必要です。
現在の国際ガイドラインでは、allo-HSCT後の貧血回復が不十分な選択された患者に対してTPO-RAsの使用が推奨されていますが、直接的な対照比較データは限られていました。本試験は重要な証拠ギャップを埋め、コンセンサスステートメントや臨床パスウェイの将来の更新に寄与する可能性があります。
結論
要するに、ヘトロムボパグは、異体造血幹細胞移植後の血小板植入においてrhTPOと同等の効果を示し、類似の効果、安全性、耐容性を示しました。これらの結果は、遅延血小板回復のリスクがある血液疾患患者の移植後ケアにおけるヘトロムボパグの使用を支持しており、多様な集団での結果の検証と長期アウトカムの評価を目的としたさらなる研究が奨励されます。
参考文献
1. Feng Y, Wang L, Ren M, Wang D, Lang T, Deng J, Lou S, Yi H, Ma L, Xing H, He P, Wang X, Wang S, Wang J, Yao H, Chen T, Liu J, Zhao L, Liu Y, Wang X, Li L, Tang S, Zhu L, Liu J, Gao S, Liu H, Wang L, Kong P, Gao L, Zhang X. Efficacy and Safety of Hetrombopag Versus Thrombopoietin in Promoting Platelet Engraftment After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Prospective, Multicenter, Randomized Controlled Clinical Trial. Am J Hematol. 2025 Sep;100(9):1533-1542. doi: 10.1002/ajh.27746. Epub 2025 Jun 19. PMID: 40536084.
2. D’Souza A, Fretham C, Lee SJ, et al. Current Use and Outcome of Hematopoietic Stem Cell Transplantation: CIBMTR Summary Slides. 2024.
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4. Zeidan AM, et al. Systematic Review of Thrombopoietin Receptor Agonists in Hematologic Disorders. Blood Rev. 2023.
