Năng lực Dự đoán của ADN khối u tuần hoàn trong Quản lý Cholangiocarcinoma ngoại gan đã được cắt bỏ

Nổi bật

Giám sát ctDNA dài hạn sau khi cắt bỏ cholangiocarcinoma ngoại gan (eCCA) dự đoán mạnh mẽ nguy cơ tái phát trong quá trình điều trị bổ trợ.
Dương tính ctDNA ở các thời điểm khác nhau—trước điều trị và trong quá trình điều trị—liên quan đến tỷ lệ sống không bị bệnh (DFS) thấp hơn đáng kể.
Phương pháp phân tích ctDNA dựa trên thông tin khối u cá nhân hóa vượt trội hơn các chỉ số huyết thanh truyền thống như CA19-9 và CEA trong việc dự đoán tái phát.
Sự tích hợp động học ctDNA vào quá trình ra quyết định lâm sàng có thể cho phép các chiến lược hóa trị bổ trợ cá nhân hóa, có tiềm năng cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

Nền tảng Nghiên cứu và Gánh nặng Bệnh tật

Cholangiocarcinoma ngoại gan (eCCA) đại diện cho một bệnh ác tính đường mật thách thức với tiên lượng kém, ngay cả sau khi cắt bỏ có ý định chữa khỏi. Phẫu thuật vẫn là lựa chọn duy nhất có tiềm năng chữa khỏi, nhưng tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật cao nghiêm trọng hạn chế sự sống còn lâu dài. Hóa trị bổ trợ (ACT) nhằm giảm nguy cơ tái phát; tuy nhiên, các quyết định lâm sàng thường gặp khó khăn do thiếu các chỉ số sinh học chính xác, sớm để xác định bệnh nhân có nguy cơ cao nhất tái phát hoặc để theo dõi đáp ứng điều trị hiệu quả.

Các chỉ số sinh học truyền thống như kháng nguyên ung thư 19-9 (CA19-9) và kháng nguyên phôi thai (CEA) có độ nhạy và độ đặc hiệu hạn chế trong việc dự đoán tái phát trong eCCA. Do đó, có nhu cầu cấp bách cần các công cụ phân tử mạnh mẽ có thể phát hiện bệnh còn lại tối thiểu (MRD) và cung cấp thông tin cho các chiến lược điều trị bổ trợ cá nhân hóa.

Thiết kế Nghiên cứu

Thử nghiệm STAMP là một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng so sánh hóa trị bổ trợ gemcitabine cộng cisplatin (GemCis) với capecitabine (CAP) ở 101 bệnh nhân có eCCA đã được cắt bỏ. Bệnh nhân được ngẫu nhiên chia đều để nhận một trong hai phác đồ. Nghiên cứu phụ về chỉ số sinh học này bao gồm một nhóm 89 người tham gia từ đó các mẫu huyết tương liên tục (n=254) được thu thập trước khi bắt đầu ACT, và trong quá trình ACT tại 12 và 24 tuần từ ngày 1 chu kỳ 1.

CtDNA được phân tích sử dụng phương pháp định lượng thế hệ tiếp theo PCR 16-plex dựa trên thông tin khối u cá nhân hóa, được thiết kế để phát hiện và định lượng nhạy cảm các đột biến cụ thể của khối u trong ADN tự do. Các điểm cuối chính bao gồm mối tương quan giữa trạng thái/dộng học ctDNA và kết quả lâm sàng, chủ yếu là tỷ lệ sống không bị bệnh (DFS) và tỷ lệ sống còn tổng thể (OS), với thời gian theo dõi trung bình kéo dài 19 tháng sau báo cáo ban đầu.

Kết quả Chính

Phân tích mở rộng xác nhận không có sự khác biệt đáng kể về DFS hoặc OS giữa nhóm CAP và GemCis, phù hợp với các báo cáo trước đây. Quan trọng hơn, dương tính ctDNA nổi lên như một chỉ số tiên lượng mạnh mẽ ở nhiều thời điểm xung quanh và trong quá trình điều trị:

Dương tính ctDNA trước khi bắt đầu ACT liên quan đến nguy cơ tái phát tăng đáng kể (HR 1.8, p=0.029).
Dương tính ctDNA trong quá trình ACT ở 12 tuần liên quan đến tỷ lệ nguy cơ đáng kinh ngạc 7.72 (p<0.001), chỉ ra nguy cơ tái phát bệnh cao hơn rất nhiều.
Tương tự, phát hiện ctDNA ở 24 tuần tiếp tục dự báo tỷ lệ sống không bị bệnh (DFS) kém hơn (HR 5.24, p<0.001).
CtDNA phát hiện ở bất kỳ thời điểm nào sau phẫu thuật đều mang nguy cơ tái phát cao (HR 3.81, p<0.001).

Fig. 3 Association of ctDNA status with DFS.

Phân tích động học ctDNA tiết lộ rằng bệnh nhân duy trì âm tính ctDNA suốt quá trình điều trị có tỷ lệ sống không bị bệnh (DFS) dài hơn đáng kể so với những người dương tính liên tục (HR 6.7, p<0.001) hoặc chuyển từ âm tính sang dương tính (HR 5.8, p<0.001). Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng lâm sàng của việc giám sát ctDNA liên tục thay vì đánh giá tại một thời điểm đơn lẻ.

Đáng chú ý, ctDNA vượt trội hơn các chỉ số sinh học tiêu chuẩn CA19-9 và CEA trong việc dự đoán tái phát, nhấn mạnh độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn của nó trong việc phát hiện MRD trong eCCA.

Fig. 5 Kaplan-Meier estimates showing the association of ctDNA dynamics from pre-treatment (MRD window) to on-treatment with survival.

Bình luận Chuyên gia

Những phát hiện này quan trọng trong việc định vị lại ctDNA như một chỉ số sinh học quan trọng cho việc phân loại nguy cơ và theo dõi điều trị trong eCCA đã được cắt bỏ. Phương pháp dựa trên thông tin khối u cá nhân hóa nâng cao độ chính xác phát hiện, củng cố tính hợp lý sinh học vì ctDNA đại diện cho các mảnh gen khối u trực tiếp tuần hoàn xung quanh và trong quá trình điều trị bổ trợ.

Mặc dù GemCis và CAP bổ trợ có hiệu quả tương đương trong nhóm này, trạng thái ctDNA có thể sớm hướng dẫn nỗ lực cường độ hoặc giảm cường độ cá nhân hóa. Ví dụ, bệnh nhân dương tính ctDNA liên tục có thể hưởng lợi từ các liệu pháp tích cực hơn hoặc thay thế, trong khi những người âm tính liên tục có thể tránh được các tác dụng phụ không cần thiết.

Các hạn chế đáng lưu ý bao gồm kích thước mẫu tương đối nhỏ và thời gian theo dõi, nhấn mạnh nhu cầu thử nghiệm xác nhận lớn hơn và tích hợp với hình ảnh và các thông số lâm sàng để tối ưu hóa các thuật toán dự đoán. Ngoài ra, các thách thức kỹ thuật và hậu cần của các bài kiểm tra ctDNA như chi phí, chuẩn hóa bài kiểm tra và thời gian trả kết quả có thể hạn chế việc áp dụng rộng rãi ngay lập tức.

Kết luận

Nghiên cứu này thuyết phục cho thấy việc giám sát trạng thái và sự thay đổi động của ADN khối u tuần hoàn sau khi cắt bỏ cholangiocarcinoma ngoại gan dự đoán đáng tin cậy nguy cơ tái phát. Phát hiện ctDNA trước và trong quá trình hóa trị bổ trợ liên quan đến kết quả tỷ lệ sống không bị bệnh (DFS) và vượt trội hơn các chỉ số huyết thanh truyền thống.

Tích hợp các bài kiểm tra ctDNA cá nhân hóa vào quy trình làm việc lâm sàng hứa hẹn sẽ tinh chỉnh quản lý sau phẫu thuật, cho phép can thiệp điều trị cá nhân hóa chính xác và kịp thời. Các nghiên cứu xác nhận triển vọng và hiệu quả về mặt kinh tế trong tương lai sẽ là quan trọng để thiết lập các chiến lược dựa trên ctDNA như tiêu chuẩn chăm sóc trong eCCA và có thể các ung thư đường mật khác.

Tài liệu tham khảo

Yoo C, Jeong H, Jeong JH, et al. Trạng thái và sự thay đổi động của ADN khối u tuần hoàn dự đoán tái phát ở bệnh nhân có cholangiocarcinoma ngoại gan đã được cắt bỏ. J Hepatol. 2025 Th5;82(5):861-870. doi:10.1016/j.jhep.2024.10.043 IF: 33.0 Q1 B1. PMID: 39532185 IF: 33.0 Q1 B1.
Gillis AJM, Bilal E, Texeira M, et al. Ứng dụng Lâm sàng của ADN khối u tuần hoàn trong Ung thư. Front Oncol. 2021;11:729072.
Bridgewater JA, Galle PR, Khan SA, et al. Hướng dẫn Chẩn đoán và Điều trị Cholangiocarcinoma nội gan. J Hepatol. 2014;60(6):1268-1289.