Nền tảng Nghiên cứu và Gánh nặng Bệnh lý
Ung thư đường mật (BTC), bao gồm ung thư ống mật và ung thư túi mật, là một bệnh ác tính hiếm gặp nhưng rất hung hãn, thường được phát hiện ở giai đoạn tiên tiến do các triệu chứng không đặc hiệu hoặc vắng mặt ở giai đoạn đầu. Bệnh nhân mắc BTC tiên tiến đối mặt với tiên lượng kém, với các phương pháp điều trị hạn chế chỉ mang lại lợi ích sống sót khiêm tốn. Ngoài việc giảm sự sống còn, bệnh nhân BTC tiên tiến thường xuyên gặp phải những suy giảm đáng kể về sức khỏe thể chất, tinh thần và chức năng, phản ánh qua chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) thấp. Do đó, các phương pháp điều trị có thể kéo dài sự sống còn đồng thời duy trì hoặc cải thiện HRQoL là cần thiết cấp bách.
Thiết kế Nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn III KEYNOTE-966 đánh giá hiệu quả và tác động của HRQoL khi thêm pembrolizumab, một chất ức chế protein chết tế bào lập trình 1 (PD-1), vào phác đồ hóa trị chuẩn là gemcitabine và cisplatin (GemCis) như điều trị đầu tiên cho bệnh nhân mắc BTC tiên tiến. Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đã tuyển chọn 1,069 người tham gia, với 533 người được gán cho GemCis cộng với pembrolizumab và 536 người được gán cho GemCis cộng với giả dược. Điểm kết thúc lâm sàng chính là sự sống còn tổng thể, đã chứng minh cải thiện có ý nghĩa thống kê trong nhóm pembrolizumab.
Các kết quả HRQoL được quy định trước, tập trung vào phân tích này, được đánh giá liên tục lên đến tuần 18 bằng các công cụ được xác nhận: Bảng câu hỏi Chất lượng Cuộc sống Cốt lõi của Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư châu Âu (EORTC QLQ-C30), mô-đun QLQ-BIL21 cụ thể cho bệnh, và thang đo tương tự trực quan EQ-5D-5L. Các lĩnh vực HRQoL được phân tích bao gồm tình trạng sức khỏe toàn cầu/chất lượng cuộc sống, chức năng thể chất, chức năng vai trò, đau, và vàng da, với sự thay đổi từ cơ bản được so sánh giữa các nhóm điều trị. Thời gian đến sự suy giảm được xác nhận trong các lĩnh vực này cũng được phân tích sử dụng các mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox phân tầng.
Kết quả Chính
Tuân thủ bảng câu hỏi vẫn cao trong suốt nghiên cứu, vượt quá 87% tại tất cả các thời điểm lên đến tuần 18, đảm bảo chất lượng dữ liệu vững chắc. Dân số phân tích bao gồm tất cả bệnh nhân đã được điều trị và hoàn thành ít nhất một đánh giá HRQoL.
Sự thay đổi trung bình bình phương từ cơ bản đến tuần 18 trong các lĩnh vực HRQoL là tương đương giữa các nhóm điều trị. Cụ thể, các lĩnh vực chính như tình trạng sức khỏe toàn cầu, chức năng thể chất, và chức năng vai trò theo QLQ-C30; các triệu chứng đau và vàng da qua QLQ-BIL21; và tình trạng sức khỏe tổng thể theo thang đo tương tự trực quan EQ-5D-5L không có sự khác biệt thống kê đáng kể.
Ngoài ra, thời gian đến sự suy giảm được xác nhận—một kết quả có ý nghĩa lâm sàng phản ánh sự ổn định về sức khỏe của bệnh nhân—không có sự khác biệt đáng kể. Thời gian trung vị đến sự suy giảm tình trạng sức khỏe toàn cầu không đạt được trong nhóm pembrolizumab so với 21.2 tháng trong nhóm giả dược (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0.86, khoảng tin cậy 95% [CI] 0.70–1.07). Đối với vàng da, thời gian trung vị không đạt được trong cả hai nhóm (HR 1.20, CI 95% 0.94–1.54), và đối với đau, tương tự, không có sự khác biệt đáng kể (HR 0.79, CI 95% 0.59–1.05).
Những kết quả HRQoL này đặc biệt quan trọng khi có sự cải thiện đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng về sự sống còn tổng thể do việc thêm pembrolizumab, hỗ trợ lợi ích kép của việc kéo dài sự sống mà không gây tác động tiêu cực đến chất lượng cuộc sống do bệnh nhân báo cáo.
Bình luận Chuyên gia
Việc duy trì HRQoL bất chấp việc tăng cường hóa miễn dịch là một lợi thế quan trọng trong việc quản lý BTC tiên tiến, một bệnh được đánh dấu bởi gánh nặng triệu chứng cao và tiên lượng kém. Việc bao gồm các công cụ cụ thể cho bệnh như QLQ-BIL21 tăng cường khả năng nhạy cảm trong việc phát hiện sự thay đổi triệu chứng liên quan đến BTC, củng cố niềm tin vào những kết quả này.
Mặc dù thử nghiệm đã chứng minh các kết quả HRQoL tương đương giữa các nhóm, nhưng có một số hạn chế bao gồm việc giới hạn thời gian đánh giá tại tuần 18; xu hướng HRQoL dài hạn vẫn chưa được làm rõ. Ngoài ra, do sự phức tạp của tính đa dạng lâm sàng của BTC, dữ liệu HRQoL thực tế sẽ bổ sung cho những kết quả này để xác nhận tính phổ biến.
Về cơ chế, khả năng tăng cường miễn dịch chống khối u của pembrolizumab mà không tăng độc tính hệ thống có thể là nền tảng cho những kết quả về chất lượng cuộc sống này. Điều này phù hợp với bằng chứng đang tăng lên hỗ trợ việc sử dụng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là các lựa chọn dễ chịu có thể cải thiện sự sống còn mà không làm giảm các kết quả trung tâm của bệnh nhân.
Kết luận
Kết quả của thử nghiệm KEYNOTE-966 nhấn mạnh rằng việc thêm pembrolizumab vào hóa trị chuẩn gemcitabine và cisplatin đáng kể cải thiện sự sống còn tổng thể trong BTC tiên tiến mà không làm giảm chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe. Những dữ liệu này ủng hộ việc áp dụng phác đồ hóa miễn dịch kết hợp này như một tiêu chuẩn mới đầu tiên, giải quyết cả sự sống còn và hạnh phúc toàn diện của bệnh nhân. Nghiên cứu trong tương lai nên khám phá HRQoL bền vững sau 18 tuần và kiểm tra các dấu ấn sinh học dự đoán cả đáp ứng lâm sàng và chất lượng cuộc sống để tối ưu hóa các chiến lược điều trị cá nhân hóa.
Tài liệu tham khảo
Yoo C, Ueno M, Klümpen HJ, Kelley RK, Vogel A, Furuse J, Ren Z, Yau T, Chan SL, Ozaka M, Oh SC, Gu S, Park JO, Valle JW, Edeline J, Kim JG, Kamble S, Norquist JM, Yu L, Malhotra U, Finn RS. Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe ở bệnh nhân mắc ung thư đường mật tiên tiến từ thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III KEYNOTE-966. J Hepatol. 2025 Sep;83(3):692-700. doi: 10.1016/j.jhep.2025.03.019. Epub 2025 Mar 27. PMID: 40154623.
Valle JW, Lamarca A, Goyal L, et al. Những chân trời mới cho y học chính xác trong ung thư đường mật. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):557-568. doi:10.1038/s41571-020-0383-0
Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Liên kết giữa gánh nặng đột biến khối u với kết quả ở bệnh nhân mắc ung thư rắn tiên tiến được điều trị bằng pembrolizumab: Phân tích sinh vật học dự kiến của thử nghiệm KEYNOTE-158. Lancet Oncol. 2020;21(10):1353-1365. doi:10.1016/S1470-2045(20)30445-9
