亮点
- DANFLU-2试验是规模最大的个体随机流感疫苗试验，在丹麦招募了超过330,000名老年人。
- 尽管主要终点（流感住院）结果为中性，但高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）在预防心血管（CV）和心肺住院方面优于标准剂量（SD-IIV）。
- 无论是否患有既往动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭，疫苗效果一致，表明在老年人群中的广泛应用。
- 纳入患者报告的结果和家庭自采样子研究，证明了在大型实用试验中分散式疾病监测的可行性。
背景
流感感染对老年人构成重大健康负担，尤其是与其相关的心血管并发症，如心肌炎、心力衰竭加重、心肌梗死和中风。虽然推荐在这一人群中使用标准剂量灭活流感疫苗（SD-IIV），但与年龄相关的免疫衰老会降低疫苗的免疫原性和有效性。高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）已被开发以增强免疫反应，并已显示出对实验室确诊的流感感染的优越保护作用。然而，缺乏来自大规模随机对照试验（RCTs）的有力证据，评估其在老年普通人群中对严重心肺和心血管结局的影响。DANFLU-2试验旨在解决这一关键知识空白。
主要内容
试验设计和人群
DANFLU-2是一项实用的、开放标签的、个体随机试验，于2022/2023至2024/2025流感季节在丹麦进行，招募了332,438名≥65岁的成年人，不基于合并症状态排除参与者。参与者按1:1的比例随机分配接受每个季节的HD-IIV或SD-IIV，如果跨多个季节参与，则重新随机分组。试验利用全国性的行政健康登记数据进行基线和结局数据收集，实现对住院和死亡的全面随访。主要终点是流感或肺炎住院，次要终点包括任何心肺疾病住院和特定心血管结局。
对流感和心肺结局的有效性
尽管HD-IIV未能显著减少流感或肺炎住院的主要终点，但在任何心肺疾病住院方面，与SD-IIV相比，观察到统计学显著减少（相对疫苗效力[rVE] 5.7%；95% CI, 1.4% 至 9.9%）。心血管疾病住院在HD-IIV组也较少，rVE为7.5%（95% CI, 1.5% 至 12.5%）。值得注意的是，HD-IIV使心力衰竭住院减少了19.5%（95% CI, 3.3% 至 33.1%）。这些发现表明，HD-IIV可能在预防流感之外提供临床上有意义的心脏保护益处。
亚组分析：动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭
一项探索性分析比较了有无既往动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的参与者之间的疫苗效力，未发现显著异质性，主要和心血管终点的rVE估计值相似。具体而言，无论ASCVD状态如何，流感住院的rVE约为43-46%，未检测到主要不良心血管事件（MACE）的显著减少，可能是由于事件发生率低或其他试验限制。
在心力衰竭（HF）参与者中，代表超过10,000人，HD-IIV与较低的流感相关疾病、实验室确诊流感、心血管疾病和心力衰竭住院率有关，与SD-IIV相比。效应估计值显示相对风险降低范围从11%到52%，尽管许多置信区间跨越1。HF亚组中效应的一致性，包括病程、生物标志物水平（NT-proBNP）和设备治疗状态，支持这些观察的稳健性。
安全性考虑：心肌炎和心包炎风险
预先指定的次要分析检查了HD-IIV与SD-IIV给药后心肌炎和心包炎的风险。尽管数据有限，但未发现高剂量疫苗增加风险，确保了其在老年人中的安全性。
试验方法创新：家庭自采样和患者报告的结果
DANFLU-2试验纳入了一项实用的子研究，评估家庭自采样和数字患者报告结果（PRO）收集在流感样疾病（ILI）监测中的可行性。近2,000名参与者中，14天症状日记（RiiQ™）的依从性高（85.7%），自我拭子及时且大部分正确注册用于PCR检测。参与者反馈更倾向于自我拭子而非诊所访问，尽管退出率表明需要优化参与策略。这种方法展示了在大规模疫苗效力试验中利用数字工具的作用。
试验设计见解和卫生经济学考虑
作为迄今为止规模最大的个体随机流感疫苗试验，DANFLU-2采用创新的电子招募和在线知情同意流程，并进行全面的登记链接。全因住院和死亡率终点的分层测试，结合成本效益和医疗资源使用的辅助分析，将为优化老年人流感疫苗接种策略的公共卫生政策提供关键数据。
专家评论
DANFLU-2的大样本量和实用设计在评估流感疫苗对老年人硬心血管结局的有效性方面取得了重大进展。流感或肺炎住院的主要中性结果可能反映了季节变化或诊断挑战；然而，鉴于流感作为急性炎症触发因素在心血管事件中的作用，观察到的HD-IIV的心脏保护效应具有生物学合理性。
ASCVD和HF亚组中一致的益处突显了HD-IIV在易感老年人群中减少流感引发的心血管并发症的潜力。没有增加心肌炎/心包炎风险进一步支持了其安全性，解决了高剂量疫苗可能加剧免疫介导的炎症事件的担忧。
试验中纳入数字PRO和家庭诊断工具展示了分散方法在传染病研究中的日益重要作用，这可能提高数据质量和参与者便利性。
局限性包括开放标签设计、尽管随机化但仍可能存在残留混杂，以及由于主要结果中性而次级终点的探索性质。进一步的分析和持续的季节数据将完善对不同临床结局的疫苗影响的理解。
当前临床指南建议使用流感疫苗减少心血管风险，可能会根据这些发现优先考虑老年人使用HD-IIV，平衡改进的效果与成本和可用性。
结论
DANFLU-2试验提供了强有力的证据，证明高剂量流感疫苗在≥65岁的成人中减少了心血管和心肺疾病住院率，特别是降低了心力衰竭事件。这些数据支持使用HD-IIV作为有效的预防策略，以减轻老年人群中流感相关的心血管发病率。试验的创新方法和持续随访将进一步指导优化流感疫苗接种政策和策略，减少呼吸系统和心血管疾病负担。
参考文献
- Stokholm MG et al. High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccine and Cardiovascular Outcomes in Older Adults: A Prespecified Secondary Analysis of the DANFLU-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025 Aug 30:e253460. doi:10.1001/jamacardio.2025.3460 IF: 14.1 Q1 . PMID: 40884442 IF: 14.1 Q1 .
- Stokholm MG et al. High-dose vs standard-dose inactivated influenza vaccine and cardiovascular outcomes in persons with or without pre-existing atherosclerotic cardiovascular disease: the DANFLU-2 trial. Eur Heart J. 2025 Aug 30:ehaf678. doi:10.1093/eurheartj/ehaf678 IF: 35.6 Q1 . PMID: 40884413 IF: 35.6 Q1 .
- Kristensen SL et al. High-Dose vs. Standard-Dose Influenza Vaccine in Heart Failure: A Prespecified Analysis of the DANFLU-2 Trial. Circ Heart Fail. 2025 Aug 30. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.125.013678 IF: 8.4 Q1 . PMID: 40884411 IF: 8.4 Q1 .
- Kristensen SL et al. Risk of Myocarditis or Pericarditis With High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccine: A Prespecified Secondary Analysis of the Randomized DANFLU-2 Trial. JAMA Netw Open. 2025 Aug 1;8(8):e2536889. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.36889 IF: 9.7 Q1 . PMID: 40884443 IF: 9.7 Q1 .
- Bains S et al. Patient-reported outcomes and home-based self-swabs for influenza-like illness events – lessons learned from the 2023/2024 DANFLU-2 Homeswab PRO substudy. J Patient Rep Outcomes. 2025 Aug 22;9(1):108. doi:10.1186/s41687-025-00936-8 IF: 2.9 Q1 . PMID: 40844659 IF: 2.9 Q1 .
- Kristensen SL et al. A pragmatic individually randomized trial to evaluate the effectiveness of high-dose vs standard-dose influenza vaccine in older adults: Rationale and design of the DANFLU-2 trial. Am Heart J. 2025 Jul 30:S0002-8703(25)00287-X. doi:10.1016/j.ahj.2025.07.069 IF: 3.5 Q2 . PMID: 40749884 IF: 3.5 Q2 .
