Nổi Bật
Thử nghiệm ngẫu nhiên pha III TrilynX đã đánh giá xevinapant, một chất ức chế protein ức chế apoptosis (IAP), khi được bổ sung vào hóa xạ trị dựa trên bạch kim (CRT) ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ giai đoạn nâng cao không thể phẫu thuật (LA SCCHN). Trái ngược với mong đợi, xevinapant cộng với CRT dẫn đến thời gian sống không sự kiện (EFS) ngắn hơn và thời gian sống tổng thể (OS) kém hơn so với giả dược cộng với CRT. Ngoài ra, nhóm xevinapant gặp tỷ lệ cao hơn các sự cố bất lợi nghiêm trọng (TEAEs), sự cố bất lợi nghiêm trọng và tử vong liên quan đến điều trị. Những kết quả này làm nổi bật hồ sơ lợi ích-nguy cơ tiêu cực của xevinapant trong bối cảnh lâm sàng này.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ giai đoạn nâng cao (LA SCCHN), bao gồm các khối u ác tính của họng miệng (chỉ âm tính với p16), họng hạ và thanh quản, vẫn là một thách thức lâm sàng đáng kể do kết quả dài hạn kém mặc dù điều trị tích cực. Chuẩn mực điều trị cho bệnh không thể phẫu thuật thường bao gồm hóa xạ trị dựa trên bạch kim sử dụng cisplatin và xạ trị cường độ điều chỉnh (IMRT), có thể đạt được chữa khỏi ở một số nhưng thường bị hạn chế bởi hiệu quả không lý tưởng và độc tính đáng kể.
Protein ức chế apoptosis (IAPs) đã xuất hiện như một mục tiêu điều trị vì sự quá biểu hiện của chúng có thể gây ra đề kháng điều trị bằng cách chặn chết tế bào theo chương trình, cho phép tế bào ung thư sống sót qua hóa trị và xạ trị. Xevinapant là một chất ức chế IAP dạng phân tử nhỏ được phát triển để khôi phục apoptosis và tăng cường hiệu quả điều trị. Các nghiên cứu giai đoạn sớm cho thấy hiệu quả tiềm năng khi kết hợp với CRT, thúc đẩy việc đánh giá trong thử nghiệm pha III TrilynX nhằm cải thiện thời gian sống không sự kiện ở nhóm bệnh nhân này.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Thử nghiệm TrilynX là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có giả dược, pha III được thực hiện từ tháng 9 năm 2020 đến tháng 2 năm 2023. Nó đã tuyển chọn 730 bệnh nhân LA SCCHN không thể phẫu thuật liên quan đến họng miệng (âm tính với p16), họng hạ hoặc thanh quản. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận hoặc xevinapant đường uống 200 mg mỗi ngày hoặc giả dược phù hợp, được dùng một lần mỗi ngày từ ngày 1–14 trong mỗi chu kỳ 21 ngày, tổng cộng sáu chu kỳ. Đồng thời, tất cả bệnh nhân đều nhận hóa xạ trị chuẩn trong ba chu kỳ đầu tiên, bao gồm cisplatin 100 mg/m2 được dùng một lần vào ngày 2 của mỗi chu kỳ và xạ trị cường độ điều chỉnh cung cấp tổng liều 70 Gy trong 35 phần.
Điểm cuối chính là thời gian sống không sự kiện (EFS), được đánh giá bởi ủy ban đánh giá độc lập mù. Điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống tổng thể (OS) và an toàn điều trị.
Những Phát Hiện Chính
Thử nghiệm đã ngẫu nhiên hóa 364 bệnh nhân vào nhóm xevinapant cộng với CRT và 366 bệnh nhân vào nhóm giả dược cộng với CRT. Thời gian EFS trung bình là 19,4 tháng (95% CI, 14,5 đến NE) trong nhóm xevinapant so với 33,1 tháng (95% CI, 21,0 đến NE) trong nhóm giả dược. Tỷ lệ nguy cơ cho EFS là 1,33 (95% CI, 1,05 đến 1,67), chỉ ra một tác động tiêu cực có ý nghĩa thống kê với xevinapant; giá trị p được báo cáo là 0,9919, phản ánh không có lợi ích (chú ý có thể có lỗi đánh máy, nhưng hướng là tiêu cực). Thời gian sống tổng thể cũng kém hơn ở nhóm xevinapant, với tỷ lệ nguy cơ là 1,39 (95% CI, 1,04 đến 1,86).
Phân tích an toàn cho thấy tỷ lệ cao hơn của sự cố bất lợi nghiêm trọng cấp 3 trở lên trong nhóm xevinapant (87,9%) so với giả dược (80,3%). Các sự cố bất lợi nghiêm trọng phổ biến nhất trong nhóm xevinapant bao gồm thiếu máu (21,4%) và giảm bạch cầu trung tính (19,5%), tương đương với giả dược đối với giảm bạch cầu trung tính nhưng cao hơn đối với thiếu máu. Sự cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 53,3% bệnh nhân nhận xevinapant so với 36,2% trong nhóm giả dược. Sự cố bất lợi do điều trị dẫn đến tử vong được báo cáo ở 6,0% bệnh nhân được điều trị bằng xevinapant so với 3,7% trong nhóm giả dược.
Tổng thể, những kết quả này đã chứng minh một cách mạnh mẽ rằng việc bổ sung xevinapant vào hóa xạ trị dựa trên bạch kim không chỉ không cải thiện kết quả kiểm soát ung thư mà còn đi kèm với độc tính tăng và thời gian sống kém hơn.
Bình Luận Chuyên Gia
Thử nghiệm TrilynX cung cấp hiểu biết quan trọng về vai trò của ức chế IAP trong LA SCCHN. Dù có lý thuyết sinh học mạnh mẽ, kết quả lâm sàng với xevinapant là không thuận lợi. Điều này làm nổi bật sự phức tạp của các con đường apoptosis và các tác dụng không mong muốn tiềm ẩn của chất ức chế IAP trong bối cảnh hóa xạ trị quyết định. Các dấu hiệu sống kém hơn và độc tính không mong muốn gây ra lo ngại về tác dụng ngoài mục tiêu hoặc can thiệp vào hiệu quả của cisplatin và xạ trị.
Các kết quả này trái ngược với các nghiên cứu pha II trước đó cho thấy hứa hẹn, nhấn mạnh tầm quan trọng của các thử nghiệm xác nhận pha III. Những kết quả này củng cố nhu cầu nghiên cứu dịch chuyển cẩn thận để làm rõ cơ chế gây ra các kết quả bất lợi và xác định các dấu hiệu dự đoán bệnh nhân nào có thể hưởng lợi hoặc bị tổn hại.
Hạn chế của thử nghiệm bao gồm thiếu phân loại dấu hiệu sinh học cho mức độ biểu hiện IAP và loại trừ ung thư họng miệng dương tính với p16, có thể có hành vi khác biệt. Tính tổng quát là vững chắc cho LA SCCHN không thể phẫu thuật nhưng có thể không áp dụng cho các loại bệnh khác của đầu và cổ hoặc bệnh do HPV.
Kết Luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên pha III TrilynX đã chứng minh rằng việc bổ sung xevinapant vào hóa xạ trị dựa trên bạch kim chuẩn trong ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ giai đoạn nâng cao không thể phẫu thuật không cải thiện thời gian sống không sự kiện và đi kèm với thời gian sống tổng thể kém hơn và độc tính nghiêm trọng tăng. Những kết quả này không hỗ trợ việc sử dụng xevinapant trong bối cảnh này và làm nổi bật thách thức trong việc nhắm mục tiêu các con đường apoptosis để tăng cường hiệu quả hóa xạ trị.
Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc hiểu sâu hơn về cơ chế, xác định dấu hiệu dự đoán và khám phá các chiến lược điều trị thay thế để cải thiện kết quả cho bệnh nhân LA SCCHN không thể phẫu thuật.
Tài Liệu Tham Khảo
1. Bourhis J, Licitra LF, Burtness B, et al. Xevinapant or Placebo Plus Platinum-Based Chemoradiotherapy in Unresected Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (TrilynX): A Randomized, Phase III Study. J Clin Oncol. 2025 Sep 3:JCO2500272. doi: 10.1200/JCO-25-00272. Epub ahead of print. PMID: 40902136.
2. Cohen EEW, et al. Current Standards and Emerging Treatments in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Lancet Oncol. 2021;22(7):e287-e297.
3. Fulda S. Targeting Inhibitor of Apoptosis Proteins for Cancer Therapy. Adv Exp Med Biol. 2020;1240:117-136.
4. Haddad R, et al. Advances in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(12):694-708.
