Những điểm nổi bật
- Thử nghiệm DANFLU-2 là thử nghiệm vắc-xin cúm ngẫu nhiên cá nhân lớn nhất, thu hút hơn 330.000 người lớn tuổi ở Đan Mạch.
- Vắc-xin cúm bất hoạt liều cao (HD-IIV) cho thấy khả năng bảo vệ tốt hơn đối với nhập viện do tim mạch (CV) và hô hấp so với liều chuẩn (SD-IIV), mặc dù kết quả chính về nhập viện do cúm không có ý nghĩa thống kê.
- Hiệu quả của vắc-xin là nhất quán ở những người tham gia có hoặc không có bệnh tim mạch động mạch粥样硬化 và suy tim, chỉ ra khả năng áp dụng rộng rãi trong dân số người lớn tuổi.
- Cách tích hợp các kết quả được báo cáo bởi bệnh nhân và việc tự lấy mẫu tại nhà trong một nghiên cứu phụ đã chứng minh khả thi cho việc giám sát phân tán bệnh trong các thử nghiệm thực tế lớn.
Nền tảng
Nhiễm cúm gây gánh nặng sức khỏe đáng kể ở người lớn tuổi, đặc biệt là do liên quan đến các biến chứng tim mạch như viêm cơ tim, suy tim cấp, nhồi máu cơ tim và đột quỵ. Vắc-xin cúm bất hoạt liều chuẩn (SD-IIV) được khuyến nghị sử dụng trong dân số này; tuy nhiên, tình trạng suy giảm miễn dịch liên quan đến tuổi tác làm giảm khả năng tạo miễn dịch và hiệu quả của vắc-xin. Vắc-xin cúm bất hoạt liều cao (HD-IIV) đã được phát triển để tăng cường đáp ứng miễn dịch và đã chứng minh khả năng bảo vệ tốt hơn đối với nhiễm cúm được xác nhận trong phòng thí nghiệm. Tuy nhiên, bằng chứng vững chắc từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát quy mô lớn (RCTs) đánh giá tác động của chúng đối với các kết quả hô hấp và tim mạch nghiêm trọng ở dân số người già nói chung vẫn còn thiếu. Thử nghiệm DANFLU-2 được thiết kế để giải quyết khoảng trống kiến thức quan trọng này.
Nội dung chính
Thiết kế thử nghiệm và đối tượng
DANFLU-2 là một thử nghiệm thực tế, mở, ngẫu nhiên cá nhân được thực hiện trong các mùa cúm 2022/2023 đến 2024/2025 ở Đan Mạch, thu hút 332.438 người lớn ≥65 tuổi mà không loại trừ dựa trên tình trạng bệnh kèm. Người tham gia được phân bổ ngẫu nhiên 1:1 để nhận HD-IIV hoặc SD-IIV mỗi mùa, với việc phân ngẫu nhiên lại nếu tham gia qua nhiều mùa. Thử nghiệm sử dụng các hệ thống đăng ký y tế hành chính quốc gia để thu thập dữ liệu cơ bản và kết quả, cho phép theo dõi toàn diện về nhập viện và tử vong. Kết quả chính là nhập viện do cúm hoặc viêm phổi, với các kết quả thứ cấp bao gồm nhập viện do bất kỳ bệnh hô hấp nào và các kết quả cụ thể về tim mạch.
Hiệu quả đối với cúm và các kết quả hô hấp-tim mạch
Mặc dù HD-IIV không giảm đáng kể kết quả chính là nhập viện do cúm hoặc viêm phổi, nhưng đã quan sát thấy sự giảm đáng kể về nhập viện do bất kỳ bệnh hô hấp nào khi so sánh với SD-IIV (hiệu quả vắc-xin tương đối [rVE] 5,7%; khoảng tin cậy 95%, 1,4% đến 9,9%). Nhập viện do bệnh tim mạch cũng ít hơn ở nhóm HD-IIV, với rVE là 7,5% (khoảng tin cậy 95%, 1,5% đến 12,5%). Đặc biệt, nhập viện do suy tim đã giảm 19,5% (khoảng tin cậy 95%, 3,3% đến 33,1%) với HD-IIV. Những phát hiện này cho thấy HD-IIV có thể mang lại lợi ích bảo vệ tim mạch có ý nghĩa lâm sàng ngoài việc phòng ngừa cúm.
Phân tích nhóm phụ: Bệnh tim mạch động mạch粥样硬化 và suy tim
Phân tích khám phá so sánh hiệu quả của vắc-xin giữa những người tham gia có và không có bệnh tim mạch động mạch粥样硬化 (ASCVD) không tìm thấy sự khác biệt đáng kể, với các ước tính rVE tương tự cho kết quả chính và tim mạch. Cụ thể, rVE cho nhập viện do cúm khoảng 43-46% không phụ thuộc vào tình trạng ASCVD, và không phát hiện sự giảm đáng kể các sự kiện bất lợi về tim mạch (MACE), có thể do tỷ lệ sự kiện thấp hoặc các hạn chế khác của thử nghiệm.
Ở những người tham gia có suy tim (HF), đại diện cho hơn 10.000 người, HD-IIV liên quan đến tỷ lệ nhập viện thấp hơn cho bệnh do cúm, cúm được xác nhận trong phòng thí nghiệm, bệnh tim mạch và nhập viện do suy tim so với SD-IIV. Các ước tính hiệu quả cho thấy mức giảm rủi ro tương đối từ 11% đến 52%, mặc dù nhiều khoảng tin cậy vượt quá 1. Sự nhất quán của hiệu quả qua các nhóm phụ HF, bao gồm thời gian mắc bệnh, mức độ chất chỉ thị (NT-proBNP) và tình trạng điều trị bằng thiết bị, hỗ trợ sự vững chắc của những quan sát này.
Xem xét an toàn: Nguy cơ viêm cơ tim và viêm màng ngoài tim
Phân tích thứ cấp được chỉ định trước đã xem xét nguy cơ viêm cơ tim và viêm màng ngoài tim sau khi tiêm HD-IIV so với SD-IIV. Mặc dù dữ liệu có hạn, nhưng không phát hiện nguy cơ tăng lên với vắc-xin liều cao, đảm bảo hồ sơ an toàn của nó ở người lớn tuổi.
Sáng kiến trong phương pháp thử nghiệm: Tự lấy mẫu tại nhà và kết quả được báo cáo bởi bệnh nhân
Thử nghiệm DANFLU-2 đã tích hợp một nghiên cứu phụ thực tế đánh giá khả thi của việc tự lấy mẫu tại nhà và thu thập kết quả được báo cáo bởi bệnh nhân (PRO) kỹ thuật số để theo dõi bệnh giống cúm (ILI). Trong gần 2.000 người tham gia được thu hút, tuân thủ ghi chép triệu chứng trong 14 ngày (RiiQ™) là cao (85,7%), và các mẫu tự lấy được giao đúng thời hạn và phần lớn đã được đăng ký chính xác để xét nghiệm PCR. Phản hồi của người tham gia ủng hộ việc tự lấy mẫu thay vì thăm khám tại phòng khám, mặc dù tỷ lệ rút lui đề xuất cần có các chiến lược tiếp cận tối ưu. Cách tiếp cận mới này minh họa việc tận dụng các công cụ kỹ thuật số trong các thử nghiệm hiệu quả vắc-xin quy mô lớn.
Nhận xét về thiết kế thử nghiệm và cân nhắc kinh tế y tế
Là thử nghiệm vắc-xin cúm ngẫu nhiên cá nhân lớn nhất cho đến nay, DANFLU-2 sử dụng tuyển dụng điện tử và quy trình đồng ý trực tuyến với liên kết toàn diện với hệ thống đăng ký. Thử nghiệm phân cấp các kết quả nhập viện và tử vong do mọi nguyên nhân, kết hợp với các phân tích phụ về hiệu quả chi phí và sử dụng nguồn lực chăm sóc sức khỏe, sẽ cung cấp dữ liệu quan trọng cho các chính sách y tế công cộng về chiến lược tiêm chủng cúm tối ưu ở người lớn tuổi.
Bình luận chuyên gia
Số lượng mẫu lớn và thiết kế thực tế của DANFLU-2 đại diện cho một bước tiến lớn trong việc đánh giá hiệu quả vắc-xin cúm đối với các kết quả tim mạch cứng ở người già. Kết quả chính không có ý nghĩa về nhập viện do cúm hoặc viêm phổi có thể phản ánh sự biến đổi theo mùa hoặc các thách thức trong chẩn đoán; tuy nhiên, các tác dụng bảo vệ tim mạch được quan sát của HD-IIV có tính thuyết phục về mặt sinh học do vai trò của cúm như một tác nhân gây viêm cấp tính dẫn đến các sự kiện tim mạch.
Lợi ích nhất quán qua các nhóm phụ ASCVD và HF nhấn mạnh tiềm năng của HD-IIV để giảm các biến chứng tim mạch do cúm gây ra ở dân số người lớn tuổi dễ tổn thương. Việc không tăng nguy cơ viêm cơ tim/pericarditis cũng hỗ trợ tính an toàn của nó, giải quyết mối lo ngại rằng vắc-xin liều cao có thể làm tăng các sự kiện viêm do miễn dịch.
Việc tích hợp các PRO kỹ thuật số và chẩn đoán tại nhà trong thử nghiệm minh họa vai trò ngày càng tăng của các phương pháp phân tán trong nghiên cứu bệnh truyền nhiễm, có thể cải thiện chất lượng dữ liệu và sự thuận tiện của người tham gia.
Hạn chế bao gồm thiết kế mở, khả năng còn sót lại yếu tố nhiễu mặc dù đã ngẫu nhiên hóa, và bản chất khám phá của các kết quả thứ cấp do kết quả chính không có ý nghĩa. Các phân tích thêm và dữ liệu theo mùa đang diễn ra sẽ làm rõ hơn hiểu biết về tác động của vắc-xin qua các kết quả lâm sàng đa dạng.
Các hướng dẫn lâm sàng hiện tại khuyến nghị tiêm chủng cúm để giảm nguy cơ tim mạch có thể xem xét ưu tiên HD-IIV ở người lớn tuổi dựa trên những phát hiện này, cân nhắc giữa hiệu quả cải thiện và chi phí và khả năng cung cấp.
Kết luận
Thử nghiệm DANFLU-2 cung cấp bằng chứng vững chắc rằng tiêm chủng cúm liều cao ở người lớn ≥65 tuổi giảm tỷ lệ nhập viện do bệnh tim mạch và hô hấp so với liều chuẩn, đặc biệt là giảm các sự kiện suy tim. Dữ liệu này hỗ trợ việc sử dụng HD-IIV như một chiến lược phòng ngừa hiệu quả để giảm gánh nặng bệnh lý tim mạch liên quan đến cúm ở dân số già. Phương pháp thử nghiệm sáng tạo và theo dõi đang diễn ra của thử nghiệm sẽ cung cấp thêm thông tin cho các chính sách và chiến lược tiêm chủng cúm tối ưu để giảm gánh nặng bệnh hô hấp và tim mạch.
Tài liệu tham khảo
- Stokholm MG et al. Vắc-xin cúm liều cao so với liều chuẩn và các kết quả tim mạch ở người lớn tuổi: Phân tích phụ được chỉ định trước của Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên DANFLU-2. JAMA Cardiol. 2025 Aug 30:e253460. doi:10.1001/jamacardio.2025.3460. PMID: 40884442.
- Stokholm MG et al. Vắc-xin cúm bất hoạt liều cao so với liều chuẩn và các kết quả tim mạch ở người có hoặc không có bệnh tim mạch động mạch粥样硬化: Thử nghiệm DANFLU-2. Eur Heart J. 2025 Aug 30:ehaf678. doi:10.1093/eurheartj/ehaf678. PMID: 40884413.
- Kristensen SL et al. Vắc-xin cúm liều cao so với liều chuẩn ở người bệnh suy tim: Phân tích được chỉ định trước của Thử nghiệm DANFLU-2. Circ Heart Fail. 2025 Aug 30. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.125.013678. PMID: 40884411.
- Kristensen SL et al. Nguy cơ viêm cơ tim hoặc viêm màng ngoài tim với vắc-xin cúm liều cao so với liều chuẩn: Phân tích phụ được chỉ định trước của Thử nghiệm ngẫu nhiên DANFLU-2. JAMA Netw Open. 2025 Aug 1;8(8):e2536889. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.36889. PMID: 40884443.
- Bains S et al. Kết quả được báo cáo bởi bệnh nhân và tự lấy mẫu tại nhà cho các sự kiện giống cúm – bài học từ nghiên cứu phụ DANFLU-2 Homeswab PRO 2023/2024. J Patient Rep Outcomes. 2025 Aug 22;9(1):108. doi:10.1186/s41687-025-00936-8. PMID: 40844659.
- Kristensen SL et al. Thử nghiệm ngẫu nhiên cá nhân thực tế để đánh giá hiệu quả của vắc-xin cúm liều cao so với liều chuẩn ở người lớn tuổi: Lý do và thiết kế của Thử nghiệm DANFLU-2. Am Heart J. 2025 Jul 30:S0002-8703(25)00287-X. doi:10.1016/j.ahj.2025.07.069. PMID: 40749884.
