Nổi bật
- Kết hợp alpelisib (một chất ức chế PI3K) với olaparib (một chất ức chế PARP) không cải thiện thời gian sống không tiến triển (PFS) so với hóa trị trong bệnh nhân ung thư buồng trứng niêm dịch cao cấp kháng platin/kháng platin (HGSOC) không có đột biến BRCA.
- Tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) và thời gian sống tổng thể (OS) giữa nhóm kết hợp thử nghiệm và nhóm hóa trị do bác sĩ chỉ định là tương đương.
- Hồ sơ an toàn phù hợp với các tác dụng phụ đã biết của cả hai thuốc, không có tín hiệu an toàn mới được quan sát.
- Phân tích dấu sinh học cung cấp những hiểu biết试探性的关于反应者分子亚群的信息，建议未来患者选择的潜在途径。
研究背景和疾病负担
高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是侵袭性最强的上皮性卵巢癌之一，尤其在铂耐药或铂难治性环境中预后极差。铂耐药定义为在铂类化疗后6个月内进展，这极大地限制了有效的治疗选择和生存结果。
PARP抑制剂在具有胚系或体细胞BRCA突变的患者中显示出显著的活性，利用同源重组缺陷（HRD）。然而，大多数没有BRCA突变（野生型）的患者获益较少，迫切需要替代策略来改善结果。Alpelisib是一种选择性的PI3K-α抑制剂，靶向卵巢癌中频繁改变的通路，可能使肿瘤对PARP抑制敏感。EPIK-O试验旨在评估在缺乏BRCA突变的铂耐药/难治性HGSOC患者中，联合使用alpelisib与olaparib是否能改善结果。
研究设计
EPIK-O是一项开放标签、国际性的III期随机对照试验，共纳入358名无已知胚系或体细胞BRCA突变的铂耐药或铂难治性HGSOC患者。符合条件的患者接受过1至3种先前的系统治疗，除非禁忌，否则鼓励先前使用贝伐珠单抗治疗。允许先前使用PARP抑制剂。
患者以1:1的比例随机分配接受：
- 口服alpelisib 200 mg每日一次加口服olaparib 200 mg每日两次，或
- 医生选择的治疗（TPC），包括每周一次的紫杉醇单药治疗（80 mg/m²）或每28天一次的聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD，40-50 mg/m²）。
主要终点是由盲法独立中央审查根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。
主要发现
中位随访时间为9.3个月，180名患者接受了alpelisib加olaparib治疗，178名患者接受了TPC治疗。截至数据截止日期，分别有18.3%和16.9%的患者仍在接受治疗。
主要终点：组合组的中位PFS为3.6个月，而TPC组为3.9个月（风险比[HR] 1.14，95%置信区间[CI] 0.88至1.48；单侧p = 0.84），表明alpelisib加olaparib没有统计学意义上的显著改善。
次要终点：
- 组合组的总体缓解率为15.6%（95% CI 10.6%-21.7%），而化疗组为13.5%（95% CI 8.8%-19.4%），显示差异较小。
- 中位总生存期分别为10.0个月和10.6个月（HR 1.22；95% CI 0.87至1.71），同样未显示OS获益。
安全性：alpelisib加olaparib的安全性与个体药物已知的毒性一致——常见的不良事件包括高血糖（alpelisib相关）和贫血或胃肠道不适（olaparib相关）。未出现新的或意外的安全信号。
生物标志物分析表明，某些亚群可能从PI3K通路抑制剂与PARP抑制剂的联合使用中受益，尽管这些探索性发现需要在未来的研究中验证。
专家评论
EPIK-O试验突显了在没有BRCA突变的铂耐药或铂难治性HGSOC中治疗的持续挑战，这种情况下有效治疗的选择有限。尽管有强烈的生物学依据支持PI3K抑制可以增强PARP抑制剂的敏感性，但这一组合并未转化为与标准化疗相比临床上有意义的PFS或OS改善。
潜在原因包括肿瘤微环境的复杂性和这些肿瘤中超出PI3K通路改变的多样化耐药机制。此外，先前使用贝伐珠单抗和允许使用之前的PARP抑制剂可能影响了治疗反应。较低的ORR和较短的PFS强调了该患者群体的侵袭性。
值得注意的是，这些发现与更广泛的经验一致，即PARP抑制剂在BRCA突变或HRD阳性环境中的获益更为显著，强调了在BRCA野生型人群中精确选择患者和开发新型联合策略的需求。
未来的研究可能集中在整合EPIK-O中确定的分子生物标志物以前瞻性地选择患者，以及将PI3K和PARP抑制剂与其他药物如免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物结合。
结论
III期EPIK-O试验表明，在没有BRCA突变的铂耐药或铂难治性高级别浆液性卵巢癌患者中，添加alpelisib到olaparib并没有改善无进展生存期、总体缓解率或总生存期。安全性可管理且与已知的药物作用一致。
本研究强调了在这种具有挑战性的临床情景中开发有效靶向治疗的难度。EPIK-O中的生物标志物见解可能为未来的个性化治疗策略提供信息。在此之前，化疗仍然是护理标准，突显了这一患者亚群对创新治疗的未满足需求。
参考文献
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