Giới thiệu
Suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) là dạng phổ biến nhất của suy tim, thường gặp trong các bệnh lý tim mạch như béo phì và đái tháo đường type 2. Các bệnh lý đồng mắc này làm tăng gánh nặng triệu chứng, suy giảm chức năng và nguy cơ tim mạch. Mặc dù gánh nặng bệnh lý lớn như vậy, các phương pháp điều trị hiệu quả cho HFpEF, đặc biệt là ở những bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa, vẫn còn hạn chế.
Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gần đây đã chứng minh rằng semaglutide—một chất đối kháng thụ thể GLP-1 (glucagon-like peptide-1)—và tirzepatide—một chất đối kháng kép thụ thể GIP/GLP-1 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)—cải thiện các triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân HFpEF liên quan đến béo phì. Tuy nhiên, các nghiên cứu này bị hạn chế bởi số lượng mẫu nhỏ, ít sự kiện lâm sàng và tiêu chí lựa chọn nghiêm ngặt, hạn chế tính đại diện và cản trở việc phê duyệt quản lý và hướng dẫn lâm sàng.
Nghiên cứu này nhằm tạo ra bằng chứng thực tế mạnh mẽ về hiệu quả và an toàn của semaglutide và tirzepatide ở bệnh nhân HFpEF tim mạch bằng cách sử dụng các cơ sở dữ liệu yêu cầu bồi thường của Hoa Kỳ có đại diện quốc gia. Nghiên cứu đã so sánh các phương pháp phân tích với các thử nghiệm quan trọng (STEP-HFpEF DM cho semaglutide và SUMMIT cho tirzepatide), mở rộng tiêu chí lựa chọn để bao gồm các nhóm bệnh nhân rộng hơn, và tiến hành so sánh trực tiếp giữa semaglutide và tirzepatide để hỗ trợ quyết định lâm sàng.
Thiết Kế Nghiên Cứu và Phương Pháp
Sử dụng dữ liệu từ Medicare Parts A, B, và D, Optum Clinformatics Data Mart, và Merative MarketScan (2018–2024), các nhà nghiên cứu đã xây dựng năm nghiên cứu đối chứng hoạt chất cho người dùng mới. Các nghiên cứu này bao gồm mô phỏng các thử nghiệm STEP-HFpEF DM (semaglutide) và SUMMIT (tirzepatide) để so sánh thiết kế nghiên cứu, trước khi mở rộng tiêu chí lựa chọn để bao gồm các bệnh nhân phản ánh thực tế lâm sàng.
Người dùng mới của semaglutide hoặc tirzepatide được so sánh với người dùng mới của sitagliptin, một chất ức chế DPP-4 được coi là giả dược thay thế cho kết quả suy tim do tác dụng trung lập trên suy tim trong các thử nghiệm trước đó. Một nhóm cuối cùng so sánh trực tiếp người dùng mới của tirzepatide và semaglutide. Điều kiện bao gồm yêu cầu chẩn đoán HFpEF, béo phì (với chỉ số BMI phù hợp hoặc mở rộng từ các thử nghiệm), đái tháo đường type 2, và hồ sơ lâm sàng ổn định về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa đồng mắc.
Kết quả chính là tổng hợp của nhập viện do suy tim hoặc tử vong vì mọi nguyên nhân trong vòng 52 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Kết quả phụ bao gồm tổng hợp rộng hơn của các lần thăm khám cấp cứu suy tim cần truyền dịch lợi tiểu và các thành phần riêng lẻ của kết quả tổng hợp chính. Các điểm cuối an toàn đánh giá các tác dụng phụ đường tiêu hóa, nhiễm khuẩn vi khuẩn nghiêm trọng, và nhiễm trùng đường tiết niệu.
Sự nhiễu loạn được giải quyết một cách nghiêm ngặt thông qua cân nhắc tỷ lệ điểm xu hướng bao gồm một loạt các biến số, bao gồm nhân khẩu học, gánh nặng tim mạch, bệnh lý đồng mắc, thuốc dùng kèm, sử dụng dịch vụ y tế, các chỉ số yếu, và các biện pháp phòng thí nghiệm khi có sẵn.
Các chỉ số so sánh đánh giá sự phù hợp giữa các mô phỏng cơ sở dữ liệu và kết quả thử nghiệm ngẫu nhiên, tăng cường sự tin tưởng vào tính hợp lệ phương pháp. Các kết quả kiểm soát âm (rễ thần kinh thắt lưng và thoát vị bẹn) được bao gồm để đánh giá sự nhiễu loạn còn lại tiềm ẩn. Các phân tích nhóm con và độ nhạy đã xác định hiệu quả điều trị theo độ tuổi, giới tính, và BMI.
Các Kết Quả Chính
1. Nhóm Bệnh Nhân: Sau khi áp dụng các tiêu chí bao gồm và loại trừ, các nhóm bao gồm 58,333 bệnh nhân cho so sánh semaglutide vs sitagliptin, 11,257 cho so sánh tirzepatide vs sitagliptin, và 28,100 cho so sánh tirzepatide vs semaglutide với tiêu chí mở rộng. Đặc điểm cơ bản được cân đối tốt sau khi cân nhắc điểm xu hướng, với độ tuổi trung bình từ 66.7–70.8 tuổi, tỷ lệ nữ khoảng 53–55%, và BMI trung bình từ 36.6 đến 40.2.
2. So Sánh: Các mô phỏng cơ sở dữ liệu của các thử nghiệm STEP-HFpEF DM và SUMMIT cho thấy sự phù hợp cao với tỷ lệ nguy cơ lâm sàng của các thử nghiệm về nhập viện do suy tim và tử vong, xác nhận phương pháp phân tích.
3. Kết Quả Chính – Semaglutide vs Sitagliptin: Nguy cơ nhập viện do suy tim hoặc tử vong vì mọi nguyên nhân trong 1 năm là 5.5% (95% CI, 4.9–6.1) ở nhóm semaglutide so với 8.6% (95% CI, 7.9–9.3) ở nhóm sitagliptin, tương ứng với giảm nguy cơ tương đối 42% (HR 0.58; 95% CI, 0.51–0.65). Số cần điều trị (NNT) để ngăn chặn một sự kiện là 31.
4. Kết Quả Chính – Tirzepatide vs Sitagliptin: Tirzepatide liên quan đến giảm nguy cơ tương đối 58% (HR 0.42; 95% CI, 0.31–0.57), với tỷ lệ sự kiện trong 1 năm là 3.6% so với 7.5%, và NNT là 26.
5. So Sánh Trực Tiếp – Tirzepatide vs Semaglutide: Không có sự khác biệt đáng kể trong kết quả tổng hợp chính (HR 0.86; 95% CI, 0.70–1.06), với nguy cơ quan sát được trong 1 năm gần như giống nhau (3.3% vs 3.4%), cho thấy hiệu quả tương đương.
6. Kết Quả Phụ: Cả semaglutide và tirzepatide đều giảm các kết quả tổng hợp rộng hơn và các điểm cuối riêng lẻ, bao gồm nhập viện do suy tim và tử vong vì mọi nguyên nhân so với sitagliptin, với kích thước hiệu ứng nhất quán.
7. An Toàn: Không có sự tăng đáng kể các tác dụng phụ đường tiêu hóa, nhiễm khuẩn vi khuẩn nghiêm trọng, hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu với semaglutide hoặc tirzepatide so với sitagliptin hoặc khi so sánh trực tiếp.
8. Nhóm Con và Phân Tích Độ Nhạy: Hiệu quả điều trị nhất quán trong các nhóm con theo độ tuổi, giới tính, và BMI, và mạnh mẽ trong các phân tích độ nhạy khác nhau, bao gồm việc sử dụng các định nghĩa kết quả rộng hơn và phương pháp điều trị theo ý định. Các phân tích kiểm soát âm không cho thấy mối liên hệ đáng kể, hỗ trợ tính hợp lệ.
Bình Luận Chuyên Gia
Những bằng chứng thực tế này củng cố và mở rộng bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng sớm hỗ trợ việc sử dụng các liệu pháp dựa trên chất đối kháng thụ thể GLP-1 trong HFpEF tim mạch. Sự khởi phát nhanh chóng của các lợi ích tim mạch được quan sát phù hợp với kết quả của thử nghiệm SELECT, gợi ý rằng các cơ chế tim mạch chuyển hóa sớm ngoài giảm cân có thể điều hòa cải thiện kết quả suy tim.
Mặc dù tirzepatide đã chứng minh hiệu quả vượt trội về glucose và giảm cân trong các bối cảnh khác, nghiên cứu này không tìm thấy lợi thế rõ ràng so với semaglutide trong việc giảm suy tim, hỗ trợ việc sử dụng bất kỳ chất nào dựa trên các yếu tố cụ thể của bệnh nhân, khả dụng, và khả năng chịu đựng.
Quan trọng, nghiên cứu này minh họa sức mạnh của nghiên cứu quan sát nghiêm ngặt, tận dụng các cơ sở dữ liệu lớn để xác nhận và mở rộng các kết quả từ các thử nghiệm ngẫu nhiên, từ đó hỗ trợ quyết định quản lý và hướng dẫn, và giải quyết các khoảng trống trong các nhóm bệnh nhân ít được đại diện trong các thử nghiệm lâm sàng.
Hạn chế bao gồm thiết kế quan sát, khả năng nhiễu loạn còn lại mặc dù có điều chỉnh rộng rãi, sự phụ thuộc vào dữ liệu phân phối thuốc cho việc tiếp xúc điều trị, và thiếu các biện pháp lâm sàng chuẩn hóa như đánh giá triệu chứng suy tim hoặc đo phân suất tống máu. Tuy nhiên, việc so sánh với các thử nghiệm ngẫu nhiên và sử dụng các thuật toán yêu cầu bồi thường đã được xác minh giảm bớt một số lo ngại.
Kết Luận
Ở bệnh nhân HFpEF liên quan đến béo phì và đái tháo đường type 2, việc bắt đầu sử dụng semaglutide hoặc tirzepatide liên quan đến việc giảm đáng kể (>40%) tỷ lệ nhập viện do suy tim hoặc tử vong vì mọi nguyên nhân so với sitagliptin, một chất hạ glucose trung lập. Không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả giữa tirzepatide và semaglutide.
Những kết quả này hỗ trợ việc tích hợp các liệu pháp chất đối kháng thụ thể GLP-1 vào quản lý HFpEF tim mạch và nhấn mạnh giá trị của bằng chứng thực tế trong việc bổ sung các thử nghiệm ngẫu nhiên để hướng dẫn quyết định lâm sàng và quản lý.
Biểu Diễn Thị Giác
Hình ảnh MRI hoặc siêu âm tim hiển thị phân suất tống máu buồng thất trái bảo tồn với lớp phủ các con đường phân tử minh họa tác động của chất đối kháng thụ thể GLP-1 trên mô tim và chuyển hóa, nổi bật các mục tiêu điều trị tiềm năng trong HFpEF với các bệnh lý chuyển hóa đồng mắc.
