Tổng quan
1. SCG101 là một liệu pháp tế bào T tự thân được thiết kế để nhắm mục tiêu HBV sử dụng thụ thể tế bào T tự nhiên có độ亲和力高，特别针对HBV相关的肝细胞癌。
2. 在一项首次人体研究者发起的试验中，SCG101展示了显著的T细胞扩增、快速且大幅度的HBsAg减少以及在经过大量预处理的患者中的客观肿瘤反应。
3. 治疗相关毒性包括短暂的ALT升高和细胞因子释放综合征，这些毒性是可以管理且非剂量限制性的。
4. 一名患者观察到了持续的完全缓解，无进展生存期达到27个月，突显了长期疾病控制的潜力。
研究背景和疾病负担
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，通常发生在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的背景下。全球约有2.5亿人患有慢性HBV感染，而HBV相关的HCC仍然是一个主要的临床挑战，因为晚期疾病的治愈选择有限，且病毒对肿瘤发生有贡献。目前用于晚期HBV-HCC的系统治疗，包括酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂，仅提供适度的生存益处。迫切需要能够直接解决病毒病因和恶性肝细胞的靶向免疫疗法。SCG101是一种自体T细胞受体工程化T细胞疗法，旨在针对肿瘤细胞呈递的HBV抗原，利用免疫系统的特异性消除HBV感染的恶性肝细胞的能力，为这一环境提供了新的治疗方法。
研究设计
这项由研究者发起的干预性试验招募了六名具有人类白细胞抗原（HLA）-A*02:01阳性、血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性及乙型肝炎e抗原阴性的晚期HBV相关HCC患者。所有患者都曾接受过一到三种先前的系统治疗。该研究应用了SCG101剂量为每公斤体重5×107或1×108个TCR-T+细胞，在淋巴耗竭后三天给药，以促进植入和扩增。主要评估包括安全性、T细胞扩增的药代动力学和药效学、反映病毒活性的血清HBsAg减少以及根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估的抗肿瘤疗效。随访时间延长至中位数10.9个月，允许评估持久性和生存结果。
关键发现
输注后一周内，所有治疗患者均出现显著但短暂的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，这表明肝脏免疫激活，可能是针对HBV感染的肝细胞的靶向效应。外周血分析显示输注的T细胞显著扩增，平均增加了76±57倍。重要的是，未报告神经毒性事件；然而，所有患者均发生了细胞因子释放综合征（CRS），部分病例达到3级。这些不良事件是非剂量限制性的，并通过皮质类固醇、抗IL-6治疗和必要时使用血管加压药有效管理。
从药效学角度来看，SCG101引发了显著的抗病毒效应，在两周内平均降低了1.96 log10的血清HBsAg水平，显著下降说明了有效的病毒抗原清除。肿瘤反应评估显示，六名患者中有三名出现了客观的肿瘤缩小，最佳减少量分别为-19.5%、-74.6%和-100%的目标病灶大小。值得注意的是，一名患者达到了目标病灶的完全缓解，治疗后27个月内无进展。另一名患者的持续缓解超过六个月。截至数据截止时，三名患者因疾病进展死亡，一名患者失访，突显了这一晚期人群面临的挑战。
专家评论
SCG101代表了一种前沿的个性化免疫治疗策略，利用T细胞受体特异性对抗HBV表位，同时解决致病病毒和恶性肿瘤。显著的T细胞扩增和HBsAg的显著降低提供了靶向作用的直接证据。在这一经过大量预处理的队列中观察到诱导深度肿瘤反应和持续缓解的能力，相对于传统治疗是一个重要的进步。虽然细胞因子释放综合征是T细胞疗法的预期类别效应，但本研究中这种效应的可管理性质支持了在适当的支持措施下SCG101给药的可行性。
局限性包括样本量小和缺乏对照组，需要进一步的研究来验证在更广泛的人群和不同的HLA类型中的安全性和有效性。潜在的挑战包括抗原丢失变异体、肝脏免疫微环境的复杂性以及与现有的抗病毒核苷（酸）类似物和检查点抑制剂等疗法的整合。关于T细胞持久性、衰竭和肿瘤微环境相互作用的机制研究对于优化治疗持久性至关重要。
结论
SCG101 TCR-T疗法在对标准治疗耐药的晚期HBV相关HCC患者中展示了令人鼓舞的抗病毒和抗肿瘤活性。其安全性可管理，血清HBsAg的显著下降和显著的肿瘤消退事件强调了其靶向机制。这些初步结果令人鼓舞，值得扩大临床开发，并支持SCG101作为满足高度未满足需求人群的潜在新方法，可能改变HBV驱动的肝癌的治疗范式。
参考文献
Wu X, Quan D, Li W, Wisskirchen K, Wu W, Zhou Y, Liu YP, Wan X, Wang X, Zhang X, Yang L, Zheng M, Zhang K, Protzer U, Du S, Qu X. Clinical results of an HBV-specific T-cell receptor-T-cell therapy (SCG101) in patients with HBV-related hepatocellular carcinoma treated in an investigator-initiated, interventional trial. Gut. 2025 Aug 22:gutjnl-2025-335456. doi: 10.1136/gutjnl-2025-335456. Epub ahead of print. PMID: 40803751.
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.019.
Revill PA, Chisari FV, Block JM, et al. A global scientific strategy to cure hepatitis B. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Dec;4(12):545-558. doi:10.1016/S2468-1253(19)30101-3.
