Nổi bật
- Thử nghiệm PRADA II đã điều tra tác dụng của sacubitril-valsartan trong việc ngăn ngừa rối loạn chức năng tim gây ra bởi điều trị ung thư vú bằng anthracycline.
- Không có sự khác biệt thống kê đáng kể về sự giảm phân suất tống máu tâm thất trái (LVEF) giữa nhóm sacubitril-valsartan và nhóm giả dược sau 18 tháng.
- Biến dạng cơ tim toàn phần (GLS) được duy trì với sacubitril-valsartan, trong khi nhóm đối chứng có sự giảm tiến triển.
- Các chỉ số sinh học tim troponin I và NT-proBNP tăng ít hơn ở nhóm sacubitril-valsartan, cho thấy tổn thương và căng thẳng cơ tim ít hơn.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Ung thư vú là bệnh ác tính phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới, với hóa trị liệu chứa anthracycline vẫn là một phần quan trọng trong các phác đồ điều trị bổ trợ. Mặc dù hiệu quả, việc sử dụng anthracycline bị hạn chế bởi độc tính tim liều phụ thuộc, biểu hiện dưới dạng tổn thương cơ tim và rối loạn chức năng tim tiếp theo. Độc tính này tăng nguy cơ suy tim và thường yêu cầu giảm liều hoặc ngừng điều trị ung thư có thể chữa khỏi, ảnh hưởng đến tỷ lệ sống sót tổng thể.
Trastuzumab, dùng cho ung thư vú HER2 dương tính, cũng làm tăng nguy cơ độc tính tim. Các chiến lược bảo vệ tim hiện tại chưa tối ưu.
Các chất ức chế thụ thể angiotensin-neprilysin (ARNI), đặc biệt là sacubitril-valsartan, đã chứng minh hiệu quả trong việc điều trị suy tim với phân suất tống máu giảm bằng cách điều chỉnh các con đường thần kinh nội tiết và tăng cường tác dụng của peptide natriuretic. Tuy nhiên, khả năng ngăn ngừa rối loạn chức năng tim liên quan đến điều trị ung thư vẫn chưa rõ ràng. Thử nghiệm PRADA II nhằm giải quyết nhu cầu lâm sàng này bằng cách đánh giá vai trò dự phòng của sacubitril-valsartan bắt đầu cùng với các phác đồ chứa anthracycline.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm PRADA II là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược, song song, đa trung tâm được thực hiện tại bốn trung tâm tim mạch học thuật ở Na Uy.
Tổng cộng 138 phụ nữ mắc ung thư vú giai đoạn sớm, đủ điều kiện để sử dụng hóa trị liệu chứa anthracycline, được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận sacubitril-valsartan hoặc giả dược phù hợp. Thuốc thử nghiệm được tăng liều lên liều mục tiêu 97/103 mg hai lần mỗi ngày và được sử dụng cùng với điều trị ung thư và tiếp tục trong 18 tháng.
Điểm cuối chính là sự thay đổi tuyệt đối về phân suất tống máu tâm thất trái (LVEF), được định lượng bằng hình ảnh cộng hưởng từ tim (CMR), từ trước hóa trị liệu đến 18 tháng sau khi bắt đầu.
Điểm cuối phụ bao gồm sự thay đổi về biến dạng cơ tim toàn phần (GLS) bằng siêu âm, thay đổi các chỉ số sinh học tim trong máu—troponin I và N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP)—và đánh giá an toàn.
Kết quả chính
Đặc điểm ban đầu giữa các nhóm cân đối, với độ tuổi trung bình là 54 tuổi.
Điểm cuối chính:
Trong 18 tháng, nhóm giả dược có sự giảm trung bình LVEF là 2,2 điểm phần trăm (95% KTC, 1,1 đến 3,3), trong khi nhóm sacubitril-valsartan có sự giảm nhỏ, không đáng kể là 1,1 điểm phần trăm (95% KTC, -0,01 đến 2,2). Sự khác biệt giữa các nhóm là 1,1 điểm phần trăm không có ý nghĩa thống kê (95% KTC, -0,4 đến 2,7; P=0,16).
Điểm cuối phụ:
Nhóm sacubitril-valsartan duy trì giá trị GLS bình thường, với sự thay đổi nhẹ từ ban đầu (-0,32, 95% KTC, -0,80 đến 0,15). Trái lại, nhóm giả dược có sự giảm tiến triển GLS (0,53, 95% KTC, 0,05 đến 1,00), cho thấy chức năng cơ tim dưới lâm sàng xấu đi. Sự khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê (-0,85, 95% KTC, -1,52 đến -0,18), cho thấy bảo vệ biến dạng cơ tim với sacubitril-valsartan.
Về các chỉ số sinh học tim, cả NT-proBNP và troponin I đều tăng đáng kể hơn ở nhóm giả dược so với nhóm sacubitril-valsartan. Sự chênh lệch log là 0,303 (95% KTC, 0,0547 đến 0,552) cho NT-proBNP và 0,534 (95% KTC, 0,114 đến 0,954) cho troponin I, phù hợp với tổn thương và căng thẳng cơ tim lớn hơn ở nhóm giả dược.
An toàn và dung nạp:
Sacubitril-valsartan nói chung được dung nạp tốt. Các sự cố bất lợi phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết, không phát hiện tín hiệu an toàn mới.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm PRADA II cung cấp những hiểu biết quan trọng về tiềm năng bảo vệ tim của sacubitril-valsartan trong quá trình hóa trị liệu độc tính tim. Mặc dù ARNI này không ngăn chặn đáng kể sự giảm LVEF nhẹ được quan sát, việc bảo vệ GLS và giảm sự tăng chỉ số sinh học cho thấy sacubitril-valsartan có thể giảm thiểu tổn thương tim dưới lâm sàng.
GLS được công nhận là chỉ số nhạy cảm của rối loạn chức năng cơ tim sớm trước khi có sự thay đổi rõ ràng về LVEF. Kết quả GLS tích cực phù hợp với dữ liệu chỉ số sinh học, củng cố khái niệm bảo vệ cơ tim.
Một số yếu tố có thể giải thích kết quả điểm cuối chính, bao gồm hiệu ứng nhỏ của độc tính tim, hạn chế kích thước mẫu, và sức khỏe tim ban đầu của dân số nghiên cứu.
Đáng chú ý, việc không có sự bảo vệ LVEF đáng kể không loại trừ lợi ích lâm sàng, vì ngay cả những cải thiện nhỏ về biến dạng cơ tim và chỉ số tổn thương cũng có thể chuyển thành cải thiện kết quả tim lâu dài. Cần các nghiên cứu lớn hơn với thời gian theo dõi dài hơn để xác nhận những kết quả này và làm sáng tỏ ý nghĩa lâm sàng.
Hướng dẫn lâm sàng hiện tại nhấn mạnh việc theo dõi tim cẩn thận trong quá trình điều trị anthracycline và trastuzumab nhưng không đề xuất cụ thể việc sử dụng ARNI để bảo vệ tim. Dữ liệu PRADA II có thể hỗ trợ cập nhật hướng dẫn trong tương lai nếu được xác nhận.
Kết luận
Điều trị bổ trợ ung thư vú bằng anthracycline liên quan đến sự giảm nhẹ nhưng đo lường được chức năng co bóp tâm thất trái. Thử nghiệm PRADA II cho thấy rằng sacubitril-valsartan, được sử dụng cùng với hóa trị liệu trong 18 tháng, không giảm đáng kể sự giảm LVEF này. Tuy nhiên, sacubitril-valsartan có tác động tích cực đối với các biện pháp nhạy cảm của chức năng cơ tim và tổn thương, bao gồm biến dạng cơ tim toàn phần và chỉ số sinh học tim.
Những kết quả này cho thấy vai trò tiềm năng của sacubitril-valsartan trong việc bảo vệ tim sớm trong quá trình điều trị ung thư, nhấn mạnh cần nghiên cứu thêm để khám phá tác động lâu dài của nó đối với kết quả tim và thực hành lâm sàng.
Bác sĩ nên tiếp tục theo dõi tim chặt chẽ cho bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu độc tính tim và xem xét bằng chứng đang tiến triển về các chiến lược bảo vệ tim.
Tài liệu tham khảo
1. Omland T, Heck SL, Holte E, Mecinaj Lilleaasen A, Gynnild MN, Fagerland MW, Vinje-Jakobsen V, Næs AL, Blix ES, Larsen AI, Geisler J, Gulati G, Wethal T. Sacubitril-Valsartan và Ngăn ngừa Rối loạn Chức năng Tim trong Điều trị Bổ trợ Ung thư Vú: Thử nghiệm Lâm sàng Ngẫu nhiên PRADA II. Circulation. 2025 Aug 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076616. Epub ahead of print. PMID: 40884047.
2. Armenian SH, Lacchetti C, Barac A, Carver J, Constine LS, Denduluri N, et al. Ngăn ngừa và Theo dõi Rối loạn Chức năng Tim ở Người Sống sót với Ung thư Người Lớn: Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng của Hiệp hội Y học Lâm sàng Hoa Kỳ. J Clin Oncol. 2017 Feb 10;35(8):893-911.
3. Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden-Masley C, Ashfield M, et al. Đánh giá rủi ro tim mạch ban đầu ở bệnh nhân ung thư dự kiến nhận điều trị ung thư độc tính tim: Tuyên bố vị trí và các công cụ đánh giá rủi ro mới từ Nhóm Nghiên cứu Tim-Ung thư của Hiệp hội Suy tim của Hội Tim mạch châu Âu hợp tác với Hiệp hội Tim-Ung thư Quốc tế. Eur J Heart Fail. 2020 Dec;22(12):1945-1960.
