Tổng quan
- Osimertinib tiền phẫu thuật, có hoặc không có hóa trị dựa trên bạch kim, làm tăng đáng kể tỷ lệ đáp ứng bệnh lý chính (MPR) so với hóa trị đơn độc trong bệnh phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR có thể cắt bỏ.
- Cả hai phác đồ kết hợp và đơn trị liệu của osimertinib đều cho thấy cải thiện đáng kể về MPR, chỉ ra hiệu quả của nó như một chiến lược tiền phẫu thuật.
- Hồ sơ an toàn của osimertinib tiền phẫu thuật là có thể quản lý, không có lo ngại về an toàn mới hoặc tăng thời gian hoãn phẫu thuật.
- Sự sống sót không có sự kiện sau 12 tháng thuận lợi hơn ở các phác đồ chứa osimertinib, gợi ý lợi ích lâm sàng tiềm năng dài hạn.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh
Bệnh phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến hoạt hóa trong thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) trong khoảng 10–30% trường hợp, đặc biệt là ở dân số châu Á. Đột biến EGFR, chủ yếu là xóa đoạn exon 19 và đột biến điểm L858R, liên quan đến độ nhạy với ức chế kinase tyrosine EGFR (TKI). Dù có những tiến bộ, cắt bỏ phẫu thuật vẫn là nòng cốt của điều trị triệt để cho giai đoạn sớm và NSCLC có thể cắt bỏ giai đoạn tiến triển cục bộ; tuy nhiên, tỷ lệ tái phát vẫn đáng kể. Osimertinib bổ trợ, một TKI thế hệ thứ ba của EGFR, đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc sau khi cắt bỏ, cải thiện đáng kể sự sống sót không có bệnh. Tuy nhiên, các cách tiếp cận tiền phẫu thuật nhằm giảm khối u trước phẫu thuật và loại bỏ vi di căn có thể tăng cường kết quả dài hạn và cải thiện khả năng thực hiện phẫu thuật. Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương tốt và hồ sơ an toàn của osimertinib khiến nó trở thành ứng cử viên hứa hẹn cho ứng dụng tiền phẫu thuật, mặc dù bằng chứng mạnh mẽ đã bị hạn chế và không rõ ràng cho đến gần đây.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Hai nghiên cứu lâm sàng then chốt đã điều tra an toàn và hiệu quả của osimertinib tiền phẫu thuật ở bệnh nhân có NSCLC có đột biến EGFR có thể cắt bỏ.
- Nghiên cứu ngẫu nhiên kiểm soát giai đoạn III (NeoADAURA, NCT04351555)
- Đối tượng: 358 bệnh nhân có NSCLC có đột biến EGFR có thể cắt bỏ giai đoạn II–IIIB.
- Nhóm can thiệp: (a) Osimertinib tiền phẫu thuật (80 mg uống mỗi ngày một lần trong ≥9 tuần) cộng hóa trị dựa trên bạch kim (ba chu kỳ, mỗi ba tuần); (b) Osimertinib tiền phẫu thuật đơn trị liệu (≥9 tuần); (c) Đơn vị giả cộng hóa trị dựa trên bạch kim.
- Sau phẫu thuật: Osimertinib bổ trợ được đề nghị cho bệnh nhân đủ điều kiện.
- Điểm cuối chính: Đáp ứng bệnh lý chính (MPR) được đánh giá bởi đánh giá bệnh lý trung tâm mù.
- Điểm cuối phụ: Sự sống sót không có sự kiện (EFS), an toàn.
- Nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn II (NCT03433469)
- Đối tượng: 27 bệnh nhân có NSCLC có đột biến EGFR có thể cắt bỏ giai đoạn I–IIIA.
- Nhóm can thiệp: Osimertinib tiền phẫu thuật 80 mg uống mỗi ngày một lần trong tối đa hai chu kỳ 28 ngày.
- Điểm cuối chính: Tỷ lệ MPR.
- Điểm cuối phụ: An toàn, tỷ lệ đáp ứng, sự sống sót không có bệnh (DFS).
- Mục tiêu khám phá: Phân tích đột biến khối u trước và sau điều trị.
Kết quả chính
Kết quả Nghiên cứu giai đoạn III NeoADAURA
- Tỷ lệ MPR cao hơn đáng kể với osimertinib cộng hóa trị (26%) và osimertinib đơn trị liệu (25%) so với đơn vị giả cộng hóa trị (2%).
- Tỷ lệ tỷ lệ cho MPR: 19.82 (KTC 95.002%, 4.60–85.33; P < .0001) cho kết hợp và 19.28 (KTC 99.9%, 1.71–217.39; P < .0001) cho đơn trị liệu.
- Sự sống són không có sự kiện sau 12 tháng: 93% (kết hợp), 95% (đơn trị liệu), 83% (đối chứng).
- An toàn: Các sự cố bất lợi cấp ≥3 xảy ra ở 36%, 13%, và 33% cho kết hợp, đơn trị liệu, và đối chứng, tương ứng. Không có tín hiệu an toàn mới được xác định.
Kết quả Nghiên cứu giai đoạn II
- Tỷ lệ MPR là 14.8% (KTC 95%, 4.2–33.7), thấp hơn so với nghiên cứu giai đoạn III nhưng nhất quán với nhóm nhỏ hơn.
- Không có đáp ứng bệnh lý hoàn toàn nào được quan sát.
- Tỷ lệ đáp ứng tổng thể theo hình ảnh là 52%.
- Trung bình DFS là 40.9 tháng.
- Một sự cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị được báo cáo (3.7%).
- Không có hoãn phẫu thuật hoặc không thể cắt bỏ do sự cố bất lợi.
- Các đột biến đồng hiện thường gặp bao gồm TP53 (42%) và RBM10 (21%) đột biến.
So sánh các nghiên cứu:
Trong khi nghiên cứu giai đoạn III lớn hơn đã chứng minh cải thiện mạnh mẽ về đáp ứng bệnh lý và tín hiệu EFS thuận lợi, nghiên cứu giai đoạn II nhỏ hơn đã cho thấy tỷ lệ MPR vừa phải nhưng xác nhận an toàn và khả năng thực hiện phẫu thuật của osimertinib tiền phẫu thuật. Cả hai nghiên cứu đều củng cố vai trò tích cực của osimertinib trước phẫu thuật, có hoặc không có hóa trị.
Bình luận chuyên gia
Osimertinib tiền phẫu thuật đại diện cho một bước tiến hứa hẹn trong quản lý NSCLC có đột biến EGFR có thể cắt bỏ, kết nối điều trị đích với phẫu thuật triệt để. Sự cải thiện đáng kể về MPR trong thử nghiệm NeoADAURA so với hóa trị đơn độc nhấn mạnh hoạt động tiền phẫu thuật mạnh mẽ của osimertinib. Ngoài ra, việc bao gồm nhóm đơn trị liệu cho thấy osimertinib đơn độc có thể là một lựa chọn tiền phẫu thuật hiệu quả, có thể giúp tiết kiệm một số bệnh nhân khỏi các độc tính liên quan đến hóa trị.
An toàn và khả năng thực hiện phẫu thuật là yếu tố quan trọng trong các tình huống tiền phẫu thuật, và cả hai nghiên cứu đều khẳng định rằng osimertinib không tăng rủi ro phẫu thuật hoặc hoãn, là những cân nhắc quan trọng cho việc áp dụng lâm sàng. Tuy nhiên, dữ liệu theo dõi lâu dài là cần thiết để xác nhận lợi ích sống sót tổng thể và sắp xếp tối ưu với phẫu thuật và điều trị bổ trợ.
Các hạn chế của nghiên cứu bao gồm sự khác biệt trong phân giai đoạn giữa các thử nghiệm, dữ liệu EFS chưa chín muồi trong NeoADAURA, và kích thước mẫu nhỏ của nghiên cứu giai đoạn II hạn chế sức mạnh thống kê. Nghiên cứu trong tương lai nên khám phá lựa chọn dựa trên dấu ấn sinh học và tích hợp miễn dịch cho các dòng kháng thuốc. Hơn nữa, hiểu biết cơ chế về bệnh còn lại và đột biến kháng thuốc như đột biến đồng hiện TP53 có thể thông tin cho các liệu pháp tiền phẫu thuật cá nhân hóa.
Kết luận
Osimertinib tiền phẫu thuật—cả đơn trị liệu và kết hợp với hóa trị dựa trên bạch kim—đạt được cải thiện đáng kể về đáp ứng bệnh lý chính và cho thấy xu hướng sự sống són không có sự kiện hứa hẹn trong bệnh nhân có NSCLC có đột biến EGFR có thể cắt bỏ. Hồ sơ an toàn thuận lợi và không có hoãn phẫu thuật củng cố tiềm năng của nó như một tiêu chuẩn mới trong tiếp cận tiền phẫu thuật. Những phát hiện này hỗ trợ việc tích hợp osimertinib vào các mô hình quản lý xung quanh phẫu thuật và mời gọi nghiên cứu xác nhận thêm để xác định tác động sống són dài hạn và tối ưu hóa sắp xếp điều trị.
