Nhấn Mạnh
• Peptit được mã hóa bởi sORF của mitochondria MODICA bị giảm biểu hiện bởi độc tính doxorubicin (DOX).
• MODICA định vị tại màng ngoài mitochondria và ức chế sự oligomer hóa của kênh ion phụ thuộc điện áp (VDAC).
• Biểu hiện quá mức đặc hiệu tim của MODICA cải thiện chức năng tim và giảm xơ hóa trong mô hình chuột độc tính doxorubicin.
• Sự thiếu hụt MODICA làm tăng nặng tổn thương tim do DOX, liên kết việc điều chỉnh nó với bảo vệ mitochondria và ức chế apoptosis.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Doxorubicin, một tác nhân hóa trị thuộc nhóm anthracycline được sử dụng rộng rãi, vẫn là nền tảng trong điều trị nhiều bệnh ác tính, bao gồm ung thư vú, lymphoma và sarcoma. Tuy nhiên, việc sử dụng lâm sàng của nó bị hạn chế bởi độc tính tim liều phụ thuộc, làm tăng đáng kể tỷ lệ mắc và tử vong tim mạch ở những người sống sót sau ung thư. Độc tính này chủ yếu thể hiện dưới dạng rối loạn chức năng cơ tim tiến triển dẫn đến suy tim. Cơ chế bệnh sinh học tiềm ẩn liên quan đến stress oxy hóa, tổn thương mitochondria và apoptosis ở cardiomyocytes, mặc dù các cơ chế phân tử chính xác vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn.
Bằng chứng mới nhấn mạnh vai trò quan trọng của sự nguyên vẹn của mitochondria trong sự sống còn và chức năng của cardiomyocytes. Các peptit được mã hóa từ các đoạn mã ngắn (sORF-encoded peptides) từ các bản sao chép mitochondria—trước đây ít được chú ý—đang ngày càng được công nhận là các phân tử hoạt động điều hòa sự động lực và chức năng của mitochondria. Liệu các peptit được mã hóa từ sORF của mitochondria có thể giảm nhẹ tổn thương tim do doxorubicin gây ra hay không đã chưa được xác định trước đây.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Nghiên cứu thực nghiệm này sử dụng các mô hình chuột trong vivo để điều tra khả năng bảo vệ tim của các peptit được mã hóa từ sORF của mitochondria đối với độc tính doxorubicin. Năm peptit, bao gồm MODICA (peptit bảo vệ mito-SEP chống lại tổn thương tim do DOX gây ra), được biểu hiện đặc hiệu ở cardiomyocytes bằng virus liên kết adeno (AAVs) dưới sự kiểm soát của启动子。
成年雄性和雌性C57BL/6小鼠被随机分配接受AAV-CTRL或AAV-MODICA，然后用生理盐水或多柔比星处理。各组样本量不同（雄性：生理盐水-CTRL n=4，生理盐水-MODICA n=4，DOX-CTRL n=11，DOX-MODICA n=10；雌性：生理盐水-CTRL n=8，生理盐水-MODICA n=10，DOX-CTRL n=10，DOX-MODICA n=13）。此外，还研究了通过CRISPR/Cas9生成的MODICA杂合小鼠以评估肽缺乏的影响。
超声心动图在基线和多柔比星治疗两周后评估心脏功能。收集心肌组织和血清进行分子谱型、蛋白质组学、组织学和RNA测序分析，以阐明MODICA影响心脏毒性损伤的机制。
主要发现
MODICA的鉴定和表达
通过生化筛选和功能试验，鉴定出MODICA是一种具有心脏保护潜力的线粒体sORF编码肽。它主要定位于线粒体外膜（OMM）。多柔比星治疗显著降低了心肌中MODICA的表达（对照组标准化表达1.00±0.08 vs. 多柔比星后0.42±0.09；P < 0.001），表明其耗竭可能与心脏毒性损伤有关。
MODICA过表达的心脏保护功能
通过AAV递送实现心脏特异性MODICA过表达，在两性中均显著减轻了多柔比星引起的心脏功能障碍。多柔比星-MODICA组的超声心动图缩短分数（FS）明显优于多柔比星-CTRL组：雄性51.54% vs. 38.86%（P < 0.001），雌性51.39% vs. 39.81%（P < 0.001）。这些改善得到了批量RNA测序分析的证实，显示有利于增强线粒体和细胞稳态的转录组修饰。
MODICA缺乏加重多柔比星心脏毒性
MODICA杂合小鼠在接受多柔比星给药后，心脏功能显著恶化，与野生型对照相比（缩短分数31.85% vs. 40.37%；P < 0.001）。组织学检查显示心脏纤维化增加（P = 0.009），强调了MODICA在心脏抵抗化疗损伤中的内源性作用。
分子机制：抑制VDAC寡聚化
蛋白质组学分析揭示了MODICA直接与电压依赖性阴离子通道（VDACs）相互作用，VDACs是位于OMM上的关键凋亡调节因子。多柔比星诱导病理性VDAC寡聚化，促进线粒体通透性转换孔形成，导致线粒体膜电位崩溃和心肌细胞凋亡。
MODICA抑制多柔比星诱导的VDAC寡聚化（P < 0.001），减少线粒体通透性转换和下游凋亡级联反应。这种效应保持了钙处理和线粒体完整性，从而保护心肌细胞免受多柔比星引起的损伤并减少细胞死亡。
专家评论
吴等人的研究表明，MODICA是一种新的心脏保护线粒体肽，直接靶向由多柔比星触发的凋亡途径的关键步骤。这一见解超越了传统的多柔比星心脏毒性的机制，强调线粒体外膜调节和sORF编码肽作为新兴治疗靶点的重要性。
尽管研究结果令人信服，但从小鼠模型到人类临床应用的转化仍需进一步验证。杂合模型显示剂量依赖性的保护效果，但完全丧失或过表达毒性的潜在可能性仍有待澄清。此外，还需要长期研究来评估对肿瘤疗效和心脏重塑的影响。
整合基于MODICA的策略与当前的心脏肿瘤学护理可能会补充现有的方法，如右雷佐生、抗氧化疗法和更靶向的化疗方案，直接保护线粒体功能。
结论
这项研究确定了MODICA是一种线粒体sORF编码肽，通过抑制VDAC寡聚化减轻多柔比星引起的心脏损伤，从而减少线粒体通透性和心肌细胞凋亡。多柔比星下调MODICA及其缺乏的互惠有害效应突显了其在心脏线粒体稳态中的生理作用。
MODICA代表了一个有前途的治疗靶点，可以用于预防或减轻蒽环类药物心脏毒性，这是当前癌症治疗的主要限制。未来的研究需要开发基于MODICA的心脏保护剂，并评估其在临床环境中的安全性和有效性。
参考文献
Wu J, Li K, Yan Y, et al. Mitochondrial sORF-Encoded Peptide MODICA Protects the Heart From Doxorubicin-Induced Cardiac Injury by Suppressing VDAC Oligomerization. Circ Heart Fail. 2025 Sep 4:e013381. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.125.013381. Epub ahead of print. PMID: 40905126.
Octavia Y, Tocchetti CG, Gabrielson KL, Janssens S, Crijns HJ, Moens AL. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. J Mol Cell Cardiol. 2012 Jun;52(6):1213-25. doi:10.1016/j.yjmcc.2012.03.006.
Zhang X, Wang Y, Xu S, et al. Small peptides encoded by short open reading frames: more than microproteins? Protein Cell. 2020 May;11(5):377-392. doi: 10.1007/s13238-019-00679-5.
