Nền tảng và gánh nặng bệnh
Bệnh cơ tim phì đại cản trở (oHCM) được đặc trưng bởi mô cơ tim phì đại gây cản trở đường ra thất trái (LVOT), dẫn đến tăng áp lực nội tâm. Sự cản trở này đóng vai trò quan trọng trong các triệu chứng như không chịu đựng được vận động, khó thở, đau ngực và ngất, làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống. Các phương án điều trị hiện tại bao gồm chẹn beta, chẹn kênh canxi, disopyramide và các phương pháp giảm septum xâm lấn, nhưng nhiều bệnh nhân vẫn có triệu chứng. Cơ chế bệnh lý tập trung vào sự co thắt quá mức của tim. Điều chỉnh cơ chế này thông qua ức chế myosin tim chọn lọc là một chiến lược điều trị mới. Aficamten, một chất ức chế myosin tim chọn lọc dạng uống, giảm các gradient LVOT bằng cách giảm lực co thắt cơ tim mà không làm giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF), do đó có thể cải thiện triệu chứng và khả năng chức năng ở bệnh nhân oHCM.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu SEQUOIA-HCM là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đánh giá aficamten ở người lớn mắc bệnh cơ tim phì đại cản trở có triệu chứng. Tổng cộng 282 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận aficamten (bắt đầu từ 5 mg lên đến 20 mg mỗi ngày) hoặc giả dược trong 24 tuần. Điều chỉnh liều được hướng dẫn bởi đánh giá siêu âm Doppler về gradient LVOT và LVEF để đạt ngưỡng gradient Valsalva <30 mm Hg với LVEF ≥50%. Bệnh nhân được phân loại theo mức độ triệu chứng để đánh giá lợi ích ở các nhóm có triệu chứng nhẹ và nặng hơn. Điểm cuối chính là sự thay đổi trong khả năng tiêu thụ oxy đỉnh (peak VO2) qua xét nghiệm gắng sức tim phổi từ cơ bản đến 24 tuần. Mười điểm cuối phụ thứ tự bao gồm sự thay đổi trong điểm tổng kết lâm sàng của Khảo sát bệnh cơ tim Kansas City (KCCQ-CSS), lớp chức năng NYHA, gradient áp lực LVOT (trong tình trạng nghỉ ngơi và sau Valsalva), mức độ NT-proBNP và đủ điều kiện cho việc giảm septum.
Kết quả chính
Phân tích chính cho thấy sau 24 tuần, bệnh nhân được điều trị bằng aficamten có sự cải thiện đáng kể về peak VO2 so với nhóm giả dược (tăng trung bình 1.8 ml/kg/min so với 0.0 ml/kg/min; sự khác biệt giữa các nhóm 1.7 ml/kg/min; khoảng tin cậy 95%, 1.0 đến 2.4; P<0.001). Sự cải thiện này phản ánh khả năng vận động tốt hơn, một kết quả lâm sàng quan trọng.
Các điểm cuối phụ cho thấy lợi ích nhất quán, với bệnh nhân dùng aficamten có sự cải thiện đáng kể về KCCQ-CSS, lớp chức năng NYHA và giảm gradient LVOT sau thao tác Valsalva. Đặc biệt, một tỷ lệ lớn hơn bệnh nhân được điều trị bằng aficamten đạt gradient LVOT <30 mm Hg, và ít người vẫn đủ điều kiện cho việc giảm septum xâm lấn vào cuối nghiên cứu. Những lợi ích này xuất hiện sớm ngay từ 12 tuần.
Phân tích nhóm con của 118 bệnh nhân có triệu chứng nhẹ (lớp chức năng NYHA II và KCCQ-CSS ≥80) cho thấy aficamten mang lại sự cải thiện tương tự về peak VO2 và giảm triệu chứng như được thấy ở bệnh nhân có triệu chứng nặng hơn, hỗ trợ hiệu quả bất kể mức độ triệu chứng ban đầu. Mức độ cải thiện KCCQ-CSS có phần lớn hơn ở bệnh nhân có triệu chứng nặng.
Về mặt an toàn, aficamten cho thấy một hồ sơ thuận lợi. Tỷ lệ các sự cố bất lợi, bao gồm rung nhĩ và suy tim nặng hơn, tương đương giữa nhóm aficamten và giả dược. Cách tiếp cận điều chỉnh liều dựa trên giao thức đã duy trì LVEF trên 50% hiệu quả, chỉ có 4.9% cần giảm liều do LVEF giảm dưới ngưỡng này. Không có sự gián đoạn điều trị hoặc suy tim nặng hơn do giảm LVEF. Mức độ aficamten trong máu tương quan với liều nhưng vẫn ổn định trong quá trình duy trì, cho thấy dược động học dự đoán được.
Bình luận chuyên gia
Bộ dữ liệu này từ chương trình SEQUOIA-HCM xác lập aficamten là một liệu pháp uống đầu tiên trong lớp, giải quyết cơ chế bệnh lý co thắt quá mức trong HCM cản trở. Bằng cách ức chế myosin tim chọn lọc, aficamten giảm cản trở LVOT an toàn mà không gây co thắt âm tính đáng kể hoặc giảm LVEF. Sự cải thiện mạnh mẽ về khả năng vận động và kết quả do bệnh nhân báo cáo ở mọi mức độ triệu chứng thách thức quan niệm truyền thống rằng các can thiệp xâm lấn hoặc điều trị y tế tích cực hơn chỉ cần thiết ở bệnh nhân có bệnh nặng. Hồ sơ dung nạp hỗ trợ thêm khả năng sử dụng rộng rãi trong lâm sàng.
Những hạn chế bao gồm thời gian ngắn (24 tuần) và thuật toán điều chỉnh liều cố định dựa trên siêu âm Doppler tại địa điểm, có thể khác biệt so với biến động thực tế trong thực hành. Dữ liệu dài hạn và các sổ đăng ký thực tế sẽ rất quan trọng để xác nhận tính bền vững của hiệu quả và an toàn. Ngoài ra, cần theo dõi cẩn thận LVEF, do độ nhạy cảm của nó đối với sự tiếp xúc với thuốc.
Từ góc độ cơ chế, aficamten điều chỉnh chính xác sự co thắt của cơ tim thay vì ức chế thô bạo, có thể dịch thành cải thiện năng lượng và tái tạo cơ tim, xứng đáng được điều tra trong tương lai.
Kết luận
Aficamten cung cấp một lựa chọn điều trị mới, có mục tiêu cho bệnh nhân mắc bệnh cơ tim phì đại cản trở, cải thiện đáng kể khả năng chịu đựng vận động, triệu chứng và các thông số huyết động với hồ sơ an toàn đáng tin cậy. Quan trọng là, lợi ích mở rộng đến những người có triệu chứng nhẹ, gợi ý tiềm năng can thiệp sớm. Những phát hiện này có thể thay đổi các mô hình điều trị hướng tới can thiệp dược lý sớm hơn trong oHCM. Giám sát liên tục cho các kết quả dài hạn và tích hợp vào các hướng dẫn lâm sàng sẽ rất quan trọng để tối đa hóa lợi ích cho bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo
1. Maron MS et al. Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 May 30;390(20):1849-1861. doi: 10.1056/NEJMoa2401424 . PMID: 38739079 .2. Maron MS et al. Efficacy of Aficamten in Patients with Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy and Mild Symptoms: Results from the SEQUOIA-HCM Trial. Eur Heart J. 2025 May 17:ehaf364. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf364 . PMID: 40380955 .3. Coats CJ et al. Dosing and Safety Profile of Aficamten in Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From SEQUOIA-HCM. J Am Heart Assoc. 2024 Aug 6;13(15):e035993. doi: 10.1161/JAHA.124.035993 . PMID: 39056349 ; PMCID: PMC11964075 .
