Nhấn mạnh
Bài viết này thảo luận về phân tích ADN khối u tuần hoàn (ctDNA) thám cứu từ thử nghiệm giai đoạn 3 SONIA. Kết quả cho thấy mức độ ctDNA trước khi điều trị có thể phân loại bệnh nhân mắc ung thư vú tiến triển thụ thể estrogen dương tính (ER+), HER2 âm tính, những người nhận được lợi ích đáng kể về sự sống còn không tiến triển từ việc sử dụng sớm ức chế CDK4/6 trong liệu pháp nội tiết đầu tiên. Điều này trái ngược với bệnh nhân có mức ctDNA thấp, những người có thể không được hưởng lợi từ việc sử dụng sớm ức chế CDK4/6, ủng hộ cho một cách tiếp cận điều trị dựa trên dấu hiệu sinh học.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Ung thư vú tiến triển ER dương tính, HER2 âm tính vẫn là một thách thức lâm sàng do sự đa dạng của bệnh và sự phát triển của đề kháng nội tiết. Việc kết hợp ức chế CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) với liệu pháp nội tiết đã cải thiện đáng kể sự sống còn không tiến triển (PFS) và sự sống còn tổng thể (OS) trong trường hợp này. Tuy nhiên, thời điểm tối ưu để bắt đầu ức chế CDK4/6—có phải trong liệu pháp nội tiết đầu tiên hay thứ hai—vẫn được tranh luận, dựa trên các cân nhắc về độc tính, chi phí và chất lượng cuộc sống. Các thử nghiệm trước đây cho thấy kết quả hỗn hợp về lợi ích sống còn với việc sử dụng sớm, và thử nghiệm giai đoạn 3 SONIA đặc biệt giải quyết câu hỏi này bằng cách sử dụng PFS sau hai liệu pháp (PFS2) làm tiêu chuẩn chính nhưng không tìm thấy sự khác biệt đáng kể ở cấp độ nhóm.
ADN khối u tuần hoàn đã xuất hiện như một dấu hiệu sinh học ít xâm lấn phản ánh gánh nặng khối u, thay đổi phân tử và động lực trong quá trình điều trị. Sử dụng phân tích ctDNA để cá nhân hóa thời điểm sử dụng ức chế CDK4/6 có thể tối ưu hóa kết quả và giảm phơi nhiễm điều trị không cần thiết.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm SONIA là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở nhãn giai đoạn 3 bao gồm 511 phụ nữ sau mãn kinh mắc ung thư vú tiến triển ER+/HER2−. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa để nhận ức chế CDK4/6 cộng với ức chế aromatase (AI) như liệu pháp đầu tiên hoặc AI đơn thuần sau đó là ức chế CDK4/6 kết hợp với fulvestrant trong liệu pháp thứ hai khi tiến triển.
Một phân tích dấu hiệu sinh học thám cứu đã được quy định trước để điều tra liệu mức ctDNA cơ bản có thể xác định bệnh nhân hưởng lợi khác nhau từ thời điểm sử dụng ức chế CDK4/6 hay không. ADN tự do được chiết xuất từ huyết tương thu thập trước liệu pháp đầu tiên từ 409 bệnh nhân. Hệ thống sàng lọc nhanh bất thường số lượng nhiễm sắc thể sửa đổi (mFAST-SeqS) được sử dụng để tính toán điểm bất thường toàn bộ bộ gen làm thay thế cho mức ctDNA. Bệnh nhân được phân loại thành nhóm ctDNA cao (điểm bất thường ≥5) và nhóm ctDNA thấp (điểm bất thường <5).
Phân tích chính về sự sống còn không tiến triển sau hai liệu pháp (PFS2) và sự sống còn không tiến triển sau một liệu pháp (PFS1) đã được thực hiện trong các nhóm ctDNA này bằng cách sử dụng mô hình nguy cơ tỷ lệ đồng biến Cox để so sánh chiến lược sử dụng sớm và hoãn ức chế CDK4/6.
Kết quả chính
Trong số 409 bệnh nhân có dữ liệu ctDNA, 141 (34.5%) có điểm bất thường toàn bộ bộ gen cao, chỉ ra mức độ DNA khối u cơ bản cao hơn.
Trong nhóm ctDNA cao, việc sử dụng ức chế CDK4/6 đầu tiên đã cải thiện đáng kể PFS2 so với việc sử dụng thứ hai, với tỷ lệ nguy cơ (HR) là 0.58 (khoảng tin cậy 95% [CI], 0.38–0.88). Điều này ngụ ý rằng có sự giảm 42% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong sau hai liệu pháp với việc điều trị ức chế CDK4/6 sớm cho những bệnh nhân này.
Ngược lại, trong nhóm ctDNA thấp, việc sử dụng ức chế CDK4/6 sớm không cải thiện PFS2 so với việc điều trị hoãn (HR 1.36; CI 95%, 0.95–1.96), gợi ý không có lợi ích và có thể thậm chí còn kết quả xấu hơn với việc sử dụng sớm trong nhóm này.
Thử nghiệm tương tác giữa chiến lược điều trị và điểm bất thường cho PFS2 có ý nghĩa thống kê (P=0.004), hỗ trợ cho việc mức ctDNA là một dấu hiệu sinh học dự đoán cho việc đưa vào ức chế CDK4/6.
Kết quả nhất quán khi phân tích PFS1. Dữ liệu về an toàn, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe và hiệu quả về chi phí đã được báo cáo trong bài công bố chính của SONIA nhưng không bị ảnh hưởng đáng kể bởi phân loại ctDNA trong phân tích thám cứu này.
Bình luận chuyên gia
Phân tích ctDNA sáng tạo này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng mức độ ADN khối u trước khi điều trị có thể hướng dẫn quyết định điều trị cá nhân hóa trong ung thư vú tiến triển ER+/HER2−. Bệnh nhân có ctDNA cao có khả năng mắc bệnh tiến triển hoặc rộng rãi hơn và thu được lợi ích đáng kể từ việc ức chế CDK4/6 sớm, trong khi những bệnh nhân có ctDNA thấp có thể an toàn hoãn ức chế CDK4/6 đến liệu pháp thứ hai mà không làm compromize kết quả lâm sàng tổng thể.
Hệ thống mFAST-SeqS là một công cụ nhanh chóng và hiệu quả về chi phí, tăng cường khả thi của việc chuyển đổi dấu hiệu sinh học này vào thực hành lâm sàng thông thường. Tuy nhiên, việc xác minh trong các nhóm độc lập và tích hợp với các đặc điểm lâm sàng và phân tử khác (ví dụ, đột biến ESR1, thiếu hụt sửa chữa đồng đẳng) sẽ nâng cao độ chính xác hơn nữa.
Các hạn chế tiềm ẩn bao gồm bản chất thám cứu của phân tích này và thiếu đồng thuận ngưỡng định sẵn cho điểm bất thường trong ung thư vú. Sự khác biệt trong các chất ức chế CDK4/6 và đặc điểm bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến khả năng tổng quát hóa. Thử nghiệm dựa trên dấu hiệu sinh học tiền cứu để xác nhận giá trị dự đoán của mức ctDNA là cần thiết.
Kết luận
Phân tích ctDNA thám cứu từ thử nghiệm giai đoạn 3 SONIA xác định mức độ ADN khối u tuần hoàn là một dấu hiệu sinh học dự đoán đầy hứa hẹn để quyết định việc sử dụng sớm hay hoãn ức chế CDK4/6 trong ung thư vú tiến triển ER+/HER2−. Cách tiếp cận dựa trên dấu hiệu sinh học này có thể tối ưu hóa lợi ích điều trị, giảm thiểu độc tính không cần thiết và cải thiện hiệu quả về chi phí bằng cách chọn bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ việc ức chế CDK4/6 sớm dựa trên mức độ DNA khối u cơ bản.
Xác minh tiền cứu thêm và tích hợp các chỉ số ctDNA vào các thuật toán quyết định lâm sàng có thể đánh dấu một bước tiến đáng kể hướng tới quản lý cá nhân hóa trong loại ung thư vú phổ biến và đa dạng này.
Tài liệu tham khảo
Jongbloed EM, Wortelboer N, de Weerd V, et al. Early versus deferred use of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer: circulating tumor DNA analysis of a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025. doi:10.1038/s41591-025-03935-w.
Cardoso F, Senkus E, Costa A, et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol. 2018;29(8):1634-1657.
Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(20):1926-1936.
Miller TW, Rexer BN, Garrett JT, Arteaga CL. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor progression and therapeutic implications. Breast Cancer Res. 2011;13(6):224.
