Tổng quan
– Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt trastuzumab deruxtecan (T-DXd) cho người lớn mắc ung thư vú không thể cắt bỏ hoặc di căn HR dương tính có biểu hiện HER2 thấp hoặc cực thấp sau khi tiến triển trên điều trị nội tiết.
– Sự phê duyệt này dựa trên DESTINY-Breast06, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm quan trọng đã chứng minh sự cải thiện đáng kể về thời gian sống không tiến triển (PFS) so với hóa trị.
– Chỉ định bao gồm một loại HER2 cực thấp mới được xác định (IHC 0 với nhuộm màng), được hỗ trợ bởi xét nghiệm chẩn đoán được phê duyệt.
– T-DXd cung cấp một phương pháp điều trị mới trong môi trường di căn mà không cần tiếp xúc trước với hóa trị, mở rộng các lựa chọn vượt qua các phác đồ điều trị nội tiết và hóa trị tiêu chuẩn.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Ung thư vú vẫn là bệnh ác tính phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới, với ung thư vú di căn (MBC) liên quan đến tiên lượng kém và ít lựa chọn chữa khỏi. Khoảng 70% các trường hợp ung thư vú là dương tính với thụ thể hormone (HR dương tính), trong đó điều trị nội tiết (ET) là một phương pháp điều trị nền tảng. Tuy nhiên, sự tiến triển trên ET đòi hỏi các phương pháp điều trị thay thế.
Tình trạng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì con người 2 (HER2) đóng vai trò quan trọng trong việc quản lý ung thư vú. Theo lịch sử, các khối u HER2 dương tính (IHC 3+ hoặc IHC 2+ với ISH khuếch đại) được hưởng lợi từ các tác nhân nhắm mục tiêu HER2. Tuy nhiên, phần lớn các trường hợp ung thư vú HR dương tính được phân loại là HER2 âm tính hoặc HER2 thấp (IHC 1+ hoặc IHC 2+/ISH âm tính), một nhóm đa dạng thiếu các phương pháp điều trị HER2 nhắm mục tiêu được chấp thuận.
Các bước tiến gần đây đã cho thấy rằng các phức hợp kháng thể-dược chất (ADCs), như trastuzumab deruxtecan (T-DXd), có thể nhắm mục tiêu và tiêu diệt các khối u biểu hiện HER2 thấp bằng cách truyền tải các chất độc tế bào mạnh mẽ. Việc bao gồm loại HER2 cực thấp, được định nghĩa là IHC 0 với nhuộm màng không hoàn chỉnh hoặc mờ, giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng cho bệnh nhân có khối u biểu hiện HER2 tối thiểu nhưng có thể đáp ứng với các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu như vậy.
Thiết kế nghiên cứu
Sự phê duyệt xuất phát từ thử nghiệm DESTINY-Breast06, một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở, đa trung tâm thu hút 866 bệnh nhân người lớn mắc ung thư vú không thể cắt bỏ hoặc di căn HR dương tính, những người đã có sự tiến triển của bệnh trên liệu pháp nội tiết trước đó nhưng chưa nhận hóa trị trong tình trạng di căn.
Các bệnh nhân được phân tầng dựa trên việc sử dụng ức chế CDK4/6 trước đó, hóa trị taxan trong (neo)phụ trợ, và tình trạng HER2 được phân loại thành HER2 thấp (IHC 1+ hoặc IHC 2+/ISH-) và HER2 cực thấp (IHC 0 với nhuộm màng). Trong dân số này, 713 bệnh nhân có khối u HER2 thấp và 153 có khối u HER2 cực thấp.
Họ được phân ngẫu nhiên 1:1 để nhận trastuzumab deruxtecan (T-DXd) hoặc lựa chọn hóa trị của nhà nghiên cứu, bao gồm paclitaxel, nab-paclitaxel, hoặc capecitabine. Điểm cuối chính là thời gian sống không tiến triển (PFS) được đánh giá bởi xem xét trung tâm độc lập mù (BICR), với các điểm cuối thứ cấp chính bao gồm thời gian sống tổng thể và các thông số an toàn.
Kết quả chính
Trong nhóm HER2 thấp, T-DXd đã chứng minh thời gian sống không tiến triển trung bình là 13,2 tháng (95% CI, 11,4 đến 15,2), so với 8,1 tháng (95% CI, 7,0 đến 9,0) trong nhóm hóa trị, với tỷ lệ nguy cơ (HR) cho sự tiến triển hoặc tử vong là 0,62 (95% CI, 0,52 đến 0,75, P < .0001). Điều này đại diện cho việc giảm 38% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong.
Quan trọng hơn, thử nghiệm cũng đạt được điểm cuối thứ cấp chính trong dân số tổng thể, bao gồm cả nhóm HER2 thấp và HER2 cực thấp, nơi T-DXd mang lại lợi ích về PFS với HR là 0,64 (95% CI, 0,54 đến 0,76, P < .0001).
Những kết quả này thiết lập hiệu quả của T-DXd ở bệnh nhân có biểu hiện HER2 tối thiểu và mở rộng hiểu biết về HER2 như một mục tiêu điều trị liên tục thay vì nhị phân.
Những kết quả an toàn phù hợp với các nghiên cứu T-DXd trước đó. Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm buồn nôn, mệt mỏi và trung bạch cầu giảm. Đáng chú ý, viêm phổi kẽ (ILD) hoặc viêm phổi xảy ra với tỷ lệ phù hợp với hồ sơ an toàn đã được thiết lập, nhấn mạnh nhu cầu giám sát chặt chẽ trong quá trình điều trị.
Bình luận chuyên gia
Sự phê duyệt của FDA về trastuzumab deruxtecan cho bệnh nhân ung thư vú HR dương tính, HER2 thấp và cực thấp đánh dấu một sự thay đổi mô hình trong quản lý ung thư vú di căn. Bằng cách mở rộng điều trị nhắm mục tiêu đến một nhóm khối u HER2 thấp và cực thấp chưa được giải quyết, sự phê duyệt này cung cấp một phương pháp y học chính xác dựa trên bằng chứng lâm sàng vững chắc.
TS. L. Amiri-Kordestani và đồng nghiệp nhấn mạnh rằng đây là lần công nhận quy định đầu tiên về biểu hiện HER2 cực thấp như một loại có thể hành động lâm sàng. Việc phê duyệt đồng thời của xét nghiệm chẩn đoán đồng hành giúp lựa chọn bệnh nhân chính xác, tối ưu hóa lợi ích điều trị và giảm thiểu tiếp xúc không cần thiết.
Tuy nhiên, vẫn còn những câu hỏi về kết quả dài hạn, vị trí tối ưu so với các liệu pháp hệ thống khác và quản lý các tác dụng phụ như ILD. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ làm rõ vai trò của T-DXd trong các tiểu loại ung thư vú khác nhau và giai đoạn bệnh sớm hơn.
Kết luận
Trastuzumab deruxtecan mang lại một bước tiến đáng kể cho người lớn mắc ung thư vú không thể cắt bỏ hoặc di căn HR dương tính có biểu hiện HER2 thấp hoặc cực thấp sau khi tiến triển sau điều trị nội tiết. Dữ liệu từ DESTINY-Breast06 xác nhận sự cải thiện đáng kể về thời gian sống không tiến triển so với hóa trị mà không cần tiếp xúc hóa trị di căn trước đó.
Chỉ định này mở rộng viễn cảnh điều trị bằng cách xác định và nhắm mục tiêu nhóm HER2 cực thấp, đi kèm với xét nghiệm chẩn đoán được phê duyệt. Sự tích hợp T-DXd vào thực hành lâm sàng có thể giảm sự phụ thuộc vào hóa trị, cải thiện kết quả của bệnh nhân và là ví dụ về mô hình y học cá nhân hóa đang tiến triển.
Bằng chứng thực tế và các thử nghiệm thêm sẽ rất quan trọng để xác định độ bền của lợi ích, tác động đến thời gian sống tổng thể và chiến lược quản lý các tác dụng phụ. Tóm lại, T-DXd là một lựa chọn chuyển đổi cho một nhóm bệnh nhân ung thư vú di căn trước đây chưa được phục vụ, đáp ứng một nhu cầu y tế quan trọng chưa được đáp ứng.
Tài liệu tham khảo
Dilawari A, Zhang H, Shah M, Gao X, Fiero M, Bhatnagar V, Pierce W, Mixter B, Pazdur R, Amiri-Kordestani L. Phê duyệt của FDA: Trastuzumab Deruxtecan để điều trị bệnh nhân người lớn mắc ung thư vú không thể cắt bỏ hoặc di căn HR dương tính, HER2 thấp hoặc HER2 cực thấp. J Clin Oncol. 2025 Sep 10;43(26):2942-2951. doi: 10.1200/JCO-25-00812. Epub 2025 Aug 5. PMID: 40763319.
Curigliano G, et al. Ung thư vú HER2 thấp: Một tiểu loại mới của ung thư vú. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jan;18(1):59-60. doi:10.1038/s41571-020-00466-2.
Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan trong ung thư vú tiến triển HER2 thấp đã điều trị. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(3):193-204. doi:10.1056/NEJMoa2102430.
Schwartzberg LS, et al. Phân tích sinh học của hoạt động của Trastuzumab Deruxtecan trong ung thư vú di căn HER2 thấp. J Clin Oncol. 2023;41(9):1828-1838.
