Nhấn mạnh
- Bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp tính lymphoblast tái phát/kháng thuốc (B-ALL) được điều trị bằng CD19 CAR-T có mức bạch cầu trung tính và tiểu cầu thấp cùng với mức cytokine viêm cao vào ngày 1 sau truyền có phản ứng điều trị kém.
- Cả bệnh nhân không đáp ứng hiệu quả và bệnh nhân gặp phải hội chứng giải phóng cytokine (CRS) hoặc độc tính thần kinh nặng đều có các hồ sơ cytokine viêm cao tương tự, đặc biệt là vào ngày 7 sau truyền.
- Mức cytokine cao ở thời điểm sớm dự đoán tỷ lệ sống sót kém độc lập với gánh nặng bệnh lý cơ bản, cho thấy vai trò độc lập của viêm trong việc xác định kết quả.
- Các chiến lược nhằm giảm tình trạng viêm sớm có thể giảm độc tính và cải thiện tỷ lệ đáp ứng sau liệu pháp CAR-T.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Bệnh bạch cầu cấp tính lymphoblast (B-ALL) tái phát hoặc kháng thuốc (R/R B-ALL) vẫn là một thách thức điều trị lớn, với kết quả điều trị kém mặc dù đã sử dụng hóa trị liệu cường độ cao hoặc cấy ghép tế bào gốc tạo máu. Sự ra đời của liệu pháp tế bào T có thụ thể kháng nguyên chimeric hướng tới CD19 (CAR-T) đã cải thiện đáng kể tỷ lệ remiss và kéo dài sự sống. Tuy nhiên, khoảng 20% bệnh nhân không đạt được remiss âm tính với bệnh dư (MRD-CR). Ngoài ra, liệu pháp CAR-T có thể gây ra độc tính nặng nề, bao gồm hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và độc tính thần kinh (NTX), có thể đe dọa tính mạng và phức tạp hóa việc quản lý.
Hiểu rõ các yếu tố sinh học khiến một số bệnh nhân không đáp ứng hiệu quả hoặc gặp phải độc tính nặng nề là quan trọng để cải thiện lựa chọn bệnh nhân, điều chỉnh can thiệp và tối ưu hóa các quy trình điều trị CAR-T trong R/R B-ALL. Viêm hệ thống, được phản ánh qua các hồ sơ cytokine tuần hoàn và số lượng tế bào máu ngoại vi, có thể ảnh hưởng đến sự mở rộng, duy trì và hiệu quả chống bạch cầu của tế bào CAR-T, cũng như nguy cơ độc tính.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu quan sát triển vọng này phân tích các hồ sơ cytokine huyết thanh trong tuần đầu tiên sau khi truyền tế bào CD19 CAR-T tự thân ở 86 bệnh nhân (cả người lớn và trẻ em) mắc R/R B-ALL. Bệnh nhân được phân loại dựa trên phản ứng điều trị và độc tính thành ba nhóm:
1. Không đáp ứng hiệu quả: Bệnh nhân không đạt được remiss âm tính với bệnh dư (MRD-CR) vào ngày 63 hoặc tái phát với bệnh B-ALL dương tính CD19 trong khi tế bào CAR-T vẫn còn được phát hiện trước ngày 63.
2. Đáp ứng hiệu quả với độc tính nặng: Bệnh nhân đạt được remiss âm tính với bệnh dư (MRD-CR) vào ngày 63 nhưng phát triển CRS hoặc độc tính thần kinh cấp độ 3 trở lên.
3. Đáp ứng hiệu quả không có độc tính nặng: Bệnh nhân đạt được remiss âm tính với bệnh dư (MRD-CR) vào ngày 63 mà không có CRS hoặc độc tính thần kinh cấp độ ≥3.
Các phép đo cytokine liên tục, đếm máu toàn bộ, và động lực học mở rộng CAR-T được phân tích và tương quan với các kết quả lâm sàng, bao gồm tình trạng remiss, mức độ nghiêm trọng của độc tính, và tỷ lệ sống sót.
Kết quả chính
Bệnh nhân không đáp ứng hiệu quả có mức bạch cầu trung tính và tiểu cầu ngoại vi cơ bản giảm đáng kể, cho thấy khả năng dự trữ tủy xương bị suy giảm. Đồng thời, những bệnh nhân này có mức cytokine viêm cao, bao gồm IL-6, IFN-γ, TNF-α và các cytokine khác, từ rất sớm sau khi truyền CAR-T. Sự tăng đột biến cytokine sớm này chỉ ra một môi trường viêm không kiểm soát được, không thuận lợi cho hiệu quả bền vững của CAR-T.
Thú vị的是, 达到缓解但经历严重CRS或神经毒性的患者也表现出逐渐增加的促炎细胞因子水平，到输注后第7天时达到与非功能性反应者相似的水平。这种重叠的细胞因子谱表明，极端炎症，无论是与疾病控制不良还是毒性相关，都是一个共同的因素。
输注后第1天和第7天的高细胞因子水平强烈预示着整体生存率差。重要的是，即使在调整了疾病负担后，细胞因子升高的预后价值仍然显著，已知疾病负担与毒性和治疗失败相关。
数据表明，输注后早期的全身炎症不仅仅是高白血病负担的结果，而是导致CAR-T细胞抗白血病反应差和严重毒性的独立驱动因素。低外周血细胞计数和升高的炎症细胞因子可能反映了骨髓微环境受损和免疫激活增强，对治疗结果不利。
专家评论
这项研究为R/R B-ALL中CAR-T治疗失败和毒性的免疫生物学提供了有价值的见解。粒细胞计数低与炎症细胞因子升高之间的关联表明，骨髓储备和炎症状态是相互关联的决定因素。先前的研究已经确定，骨髓抑制可以损害免疫重建和CAR-T扩增；这项研究扩展了这一知识，将早期细胞因子谱与这些临床参数联系起来。
严重毒性和非功能性反应组之间细胞因子轨迹的相似性支持了这样一个概念：免疫激活的微妙平衡对于实现CAR-T疗效而不产生附带不良影响是必要的。预防性抗炎药物、细胞因子阻断（如IL-6受体拮抗剂）或调节预处理方案等干预措施值得进一步探索，以减轻CAR-T输注后的有害炎症状态。
局限性包括观察性质和异质性患者群体，这可能影响普遍性。尽管如此，纵向细胞因子谱分析和与血液学和临床数据的整合加强了炎症作为治疗靶点的证据。
结论
输注后早期促炎细胞因子升高和外周血细胞计数降低预示着复发/难治性B-ALL患者的CAR-T反应差和严重毒性。这些发现强调了早期全身炎症在确定CAR-T治疗结果中的关键作用，独立于白血病负担。
未来通过药理学干预或优化患者预处理来减少初始促炎环境的策略可能会提高缓解率并减少危及生命的毒性。这项研究通过识别风险分层的生物标志物和改善CAR-T安全性和有效性的途径，推进了精准医疗方法。
