亮点
- 地中海饮食与早期限时进食（eTRF，8 AM–6 PM）相结合显著改善了MASLD患者的血糖控制。
- 所有饮食组在12周内均实现了体重和血压的相似减少。
- 与晚期限时进食（lTRF）和不限制时间相比，eTRF提供了更好的胰岛素敏感性改善。
- 高协议依从性和现实世界适用性支持了该干预措施在临床实践中的可行性。
研究背景及疾病负担
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），影响全球大量成年人，尤其是超重或肥胖者。MASLD与胰岛素抵抗、2型糖尿病和高血压等心血管代谢危险因素密切相关，是慢性肝病的主要原因。尽管疾病负担高，但目前尚无批准的MASLD药物治疗；生活方式改变仍然是管理的核心。地中海饮食（MD）因其对肝脏脂肪和代谢健康的有益影响而广受推崇。最近，限时进食（TRF）——一种间歇性禁食形式，限制每日特定时间段内的食物摄入——因其潜在的代谢改善效果和提高依从性的能力而受到关注。然而，在此研究之前，TRF的最佳时机与地中海饮食结合及其对MASLD的影响仍不清楚。
研究设计
CHRONO-NAFLD项目是一项为期12周的单中心随机对照试验（RCT），注册于clinicaltrials.gov（NCT05866744）。研究招募了59名MASLD成人患者（27名男性；平均年龄52.9岁；平均BMI 32.1 kg/m2），并将其随机分为三个平行组：
- 对照组：无时间限制的低热量地中海饮食（MD）。
- 早期限时进食（eTRF）组：10小时进食窗口（8 AM–6 PM）的低热量MD。
- 晚期限时进食（lTRF）组：10小时进食窗口（12 PM–10 PM）的低热量MD。
所有组均接受了饮食咨询，以实现低热量地中海饮食。通过食物日记和定期随访监测依从性。主要结局包括体重、人体测量指标、血压、血糖控制（HbA1c）和胰岛素抵抗（Matsuda指数、HOMA-IR、空腹葡萄糖-胰岛素比值）的变化。8周的干预后随访评估了效果的持久性。
主要发现
1. 体重、人体测量指标和血压：
所有三组在12周干预期间均实现了体重、腰围和血压的显著且相当的减少（基线平均BMI：32.1 kg/m2）。这证实了低热量地中海饮食在MASLD患者的体重和心血管代谢风险管理方面的有效性，无论进餐时间如何。
2. 血糖控制和胰岛素敏感性：
最显著的发现是eTRF组在血糖指数方面有显著改善：
- HbA1c和胰岛素抵抗，通过Matsuda指数、HOMA-IR和空腹葡萄糖-胰岛素比值测量，在eTRF组12周时显著改善。
- 这些益处未在晚期TRF或对照组中观察到，表明较早的进食时间更符合昼夜节律，可能增强胰岛素敏感性和血糖稳态。
3. 安全性和依从性：
未报告重大不良事件，通过食物日记评估的依从性在各组中均较高。结构化的干预和支持可能有助于这些依从率。8周随访显示部分益处持续存在，但仍需长期研究。
4. 早期与晚期TRF的比较疗效：
虽然两个TRF组的热量和饮食成分目标相同，但只有早期TRF（eTRF）窗口在血糖和胰岛素抵抗参数方面取得了显著改善。这一发现支持了越来越多的证据，即与白天活动和内源性昼夜节律一致的进餐时间可以带来额外的代谢益处。
专家评论
CHRONO-NAFLD项目为MASLD的饮食时间策略提供了重要的临床见解。它确认了低热量地中海饮食仍然是代谢健康的基础，但通过采用早期限时进食模式优化进食时间可以带来额外的代谢益处，特别是在血糖控制方面。
这些结果与先前关于代谢综合征和糖尿病的小规模TRF研究一致，这些研究也报告了早期而非晚期进食窗口在改善胰岛素敏感性和血糖谱方面的益处（Sutton等人，Cell Metab 2018；Wilkinson等人，Cell Metab 2020）。其机制原理在于昼夜生物学：胰岛素敏感性和β细胞反应性在一天的早些时候最高，而夜间进食可能会扰乱葡萄糖代谢和肝脏脂质处理。
局限性包括相对较小的样本量和较短的持续时间；未直接测量肝脏脂肪含量，且试验未针对临床事件进行功效分析。尽管如此，结合MD和eTRF的实用设计和现实世界适用性为临床医生提供了可操作的指导。
结论
CHRONO-NAFLD试验表明，将早期限时进食添加到低热量地中海饮食中，与不限制时间或晚期进食模式相比，MASLD患者的血糖控制和胰岛素敏感性显著改善。所有组均实现了有意义的体重和血压减少，再次确认了饮食质量和适度热量限制的核心作用。早期TRF可能是MASLD饮食治疗的简单可行辅助手段，值得在更大规模和更长时间的研究中进一步探讨。
参考文献
1. Tsitsou S, Bali T, Adamantou M, Saridaki A, Poulia KA, Karagiannakis DS, Papakonstantinou E, Cholongitas E. Effects of a 12-Week Mediterranean-Type Time-Restricted Feeding Protocol in Patients With Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: A Randomised Controlled Trial-The ‘CHRONO-NAFLD Project’. Aliment Pharmacol Ther. 2025 Apr;61(8):1290-1309. doi: 10.1111/apt.70044. PMID: 40017349; PMCID: PMC11950810.
2. Sutton EF, Beyl R, Early KS, Cefalu WT, Ravussin E, Peterson CM. Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even Without Weight Loss in Men with Prediabetes. Cell Metab. 2018 Jun 5;27(6):1212-1221.e3.
3. Wilkinson MJ, Manoogian ENC, Zadourian A, et al. Ten-Hour Time-Restricted Eating Reduces Weight, Blood Pressure, and Atherogenic Lipids in Patients with Metabolic Syndrome. Cell Metab. 2020 Dec 1;31(1):92-104.e5.
