ハイライト
- 画期的なネイチャーの研究は、脳内のリチウム欠乏がアルツハイマー病（AD）の発症と関連していることを明らかにしました。
- リチウムオレートの補給は、伝統的なリチウム炭酸塩とは異なり、ADマウスモデルでの記憶障害と脳病理を逆転させました。
- リチウムオレートはアミロイド斑により捕獲される可能性が低く、長期動物試験では毒性が観察されませんでした。
- 人間の臨床試験を待つ必要があるものの、AD治療や広範な神経精神医学への潜在的な影響があります。
研究背景と疾患負担
アルツハイマー病（AD）は最も一般的な神経変性疾患で、世界中の認知症症例の60〜80％を占めています。ADは進行性の記憶障害、認知機能障害、最終的には自立の喪失を引き起こします。この疾患は通常、軽度の認知障害（MCI）を特徴とする10年間の前駆期を経て、認知症の完全な発現に至ります。現在、65歳以上の約10％が認知症に罹患しており、世界中で5500万件以上の症例があり、医療上の大きな課題となっています。
最近の進歩にもかかわらず、ADは未だ治癒不可能です。米国FDAは、ADの病理学的特徴であるβ-アミロイド（Aβ）斑を標的とする2つのモノクローナル抗体治療薬を承認しています。これらの治療法は革新的ですが、病気の進行を僅かに遅らせるのみであり、深刻な脳損傷のリスクがあります。より安全で効果的な代替療法戦略の緊急な必要性から、新たなメカニズムと介入策に関する研究が促進されています。
研究設計
2025年8月6日にネイチャー誌に掲載されたハーバード医科大学のブルース・ヤンケナー教授と同僚らによる一連の翻訳実験は、ヒト脳組織解析とADマウスモデル（Aron L et al., Nature, 2025）を対象としています。研究には以下の内容が含まれています。
- AD患者、MCI個人、健康対照群の異なる脳領域におけるリチウムレベルの定量。
- ADマウス脳のリチウム含有量の評価、非影響部位および対照群との比較。
- 異なるリチウム化合物を使用した治療介入研究：リチウム炭酸塩とリチウムオレート。
- 終点：認知パフォーマンス（記憶テスト）、組織病理学的変化（アミロイド斑、タウ凝集体）、遺伝子発現署名、安全性/毒性プロファイル。
主要な知見
ネイチャーの研究は、リチウムがADの病態生理に果たす役割とその治療ポテンシャルについて強力な証拠を提供しています。
- ADにおける脳内リチウム欠乏：リチウムは自然に存在する微量元素で、ADに影響を受けた脳領域では未影響領域と比較して著しく低いことが確認されました。前駆期AD（MCI）では、アミロイド斑がリチウムを捕獲し、その生物学的利用可能性を低下させ、機能的障害を悪化させることが示されました。
- 病態の連鎖：ADマウスモデルでは、リチウム欠乏がアミロイド斑形成の増加と相関しており、悪循環が生じています。低いリチウムレベルはより多くの斑形成を促進し、周囲組織からのリチウムをさらに枯渇させました。これには、タウ病変の増加と疾患関連遺伝子発現の変化も関連していました。
- リチウムオレートとリチウム炭酸塩：伝統的な臨床試験は主にリチウム炭酸塩に焦点を当てており、これはアミロイド斑により容易に捕獲されます。対照的に、イオン化や斑による捕獲に抵抗性のリチウムオレートは、生物利用可能陛を維持しました。ADマウスでの低用量リチウムオレート補給は認知障害と脳損傷を逆転させましたが、リチウム炭酸塩は最小限の効果しか示しませんでした。この機序的な違いは、過去の臨床試験結果の不一致を説明するかもしれません。
- 機序的洞察：リチウムオレート補給は、Aβのミクログリアクリアランスを回復し、さらなる斑形成を抑制し、タウ凝集体を防ぎ、記憶と認知機能を保つことで、ADマウスと高齢マウスの両方で効果を示しました。
- 安全性プロファイル：重要なことに、低用量のリチウムオレートの慢性投与は、ほぼ生涯にわたる曝露後でも、マウスでは検出可能な毒性がありませんでした。この安全性データは、将来の人間試験の設計において重要です。
- 広範な応用の可能性：研究によると、認知機能正常な個体でも、脳内のリチウムレベルが高いほど記憶得点が良いことが示唆されています。これは、AD以外の認知機能強化や予防のためのリチウム補給の可能性を示唆しており、双極性障害患者では脳老化を遅らせることが知られています。
専門家のコメント
これらの知見の意味は大きく、リチウムは長年にわたり双極性障害などの精神医学的用途で知られていましたが、その神経保護効果は、臨床試験データの不一致や毒性に関する懸念から議論の余地がありました。本研究で示されたリチウム炭酸塩とリチウムオレートの機序的区別は、臨床実践に変革をもたらす可能性があります。
ただし、いくつかの制限点を認識する必要があります。主要な知見は動物モデルと死後の人間脳解析から得られており、人間での効果と安全性を検証するためには、前向きのプラセボ対照臨床試験が必要です。リチウムオレート療法の最適用量、期間、患者選択基準はまだ定義されていません。また、特に高齢者や腎機能障害のある患者など、多様な患者集団での長期的な影響については慎重なモニタリングが必要です。
結論
この画期的なネイチャーの研究は、アルツハイマー病の新しい治療標的として、脳内のリチウムレベルの回復、特にリチウムオレートを導入しています。将来の臨床試験でこれらの知見が確認されれば、リチウムオレートは進行を遅らせるだけでなく、一部の認知障害を逆転させる可能性があるため、AD管理を革命化するかもしれません。動物モデルでの有意な毒性の欠如は、その翻訳可能性をさらに支持しています。認知症の世界的な負担と現在の治療法の効果の限定性を考えると、この研究は神経変性疾患治療の新たな章を開きます。
参考文献
Aron L, Ngian ZK, Qiu C, Choi J, Liang M, Drake DM, Hamplova SE, Lacey EK, Roche P, Yuan M, Hazaveh SS, Lee EA, Bennett DA, Yankner BA. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature. 2025 Aug 6. doi: 10.1038/s41586-025-09335-x.
追加の参考文献：
– Cummings J, et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2023. Alzheimer’s Dement. 2023;19(1):211-232.
– Hampel H, et al. The future of Alzheimer’s disease: clinical trials and treatments. Nat Rev Neurol. 2021;17(7):377-388.
