Giới thiệu
Ung thư gan không thể cắt (HCC) là một thách thức lâm sàng đáng kể, liên quan đến tiên lượng kém và lựa chọn điều trị hạn chế. Trong nhiều năm, sorafenib, một chất ức chế đa kinase, vẫn là phương pháp điều trị hệ thống chuẩn, cải thiện sự sống sót một cách khiêm tốn nhưng với tác dụng phụ đáng kể. Gần đây, các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch đã thay đổi cảnh quan điều trị của HCC. Thử nghiệm giai đoạn III HIMALAYA giới thiệu phác đồ STRIDE, kết hợp liều kích thích đơn lẻ của tremelimumab (một kháng thể chống CTLA-4) với durvalumab định kỳ (một kháng thể chống PD-L1), cho thấy những ưu điểm về sự sống sót hứa hẹn so với sorafenib. Bài viết này đánh giá chi tiết dữ liệu 5 năm sống sót tổng thể (OS) cập nhật từ HIMALAYA, làm sáng tỏ hiệu quả và độ an toàn dài hạn của STRIDE trong HCC không thể cắt và thảo luận về ý nghĩa lâm sàng của nó.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
HCC đại diện cho khối u gan nguyên phát phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn không thể cắt, khi phẫu thuật triệt căn hoặc điều trị khu vực không khả thi. Tỷ lệ sống sót thấp trong quá khứ đòi hỏi các phương pháp điều trị hệ thống hiệu quả cung cấp lợi ích bền vững và độ an toàn chấp nhận được. Sorafenib, được phê duyệt vào cuối những năm 2000, cải thiện thời gian sống trung bình khoảng ba tháng so với giả dược. Các chiến lược ức chế điểm kiểm tra miễn dịch nhắm vào cơ chế né tránh miễn dịch của khối u và đã cho thấy kết quả vượt trội trong các loại ung thư khác nhau, bao gồm HCC. Thử nghiệm HIMALAYA điều tra sự kết hợp mới STRIDE để tăng cường hoạt hóa miễn dịch chống khối u và cải thiện sự sống sót dài hạn trong HCC không thể cắt.
Thiết kế nghiên cứu
HIMALAYA (NCT03298451) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn III đa trung tâm tuyển chọn bệnh nhân mắc HCC không thể cắt. Người tham gia được phân bổ thành ba nhóm: STRIDE (liều đơn của tremelimumab cộng với durvalumab định kỳ), durvalumab đơn trị, hoặc sorafenib đơn trị. Điểm cuối chính là sự sống sót tổng thể (OS), trong khi các điểm cuối phụ bao gồm sự sống sót không tiến triển, các chỉ số đáp ứng khối u theo tiêu chí RECIST v1.1 và hồ sơ độ an toàn. Bản cập nhật 5 năm này báo cáo các phân tích thăm dò của OS với thời gian theo dõi kéo dài (theo dõi trung bình ~62 tháng cho STRIDE và ~60 tháng cho sorafenib), nhấn mạnh các kết quả sống sót được phân tầng theo đáp ứng khối u và đánh giá độ an toàn dài hạn.
Kết quả chính
Phân tích cập nhật bao gồm dữ liệu đến ngày 01 tháng 3 năm 2024, với thời gian theo dõi trung bình 62.49 tháng cho STRIDE và 59.86 tháng cho sorafenib. Hệ số nguy cơ (HR) cho OS ủng hộ STRIDE với HR là 0.76 (95% CI, 0.65-0.89), chỉ ra việc giảm 24% nguy cơ tử vong so với sorafenib. Tỷ lệ sống sót 5 năm là 19.6% cho STRIDE so với 9.4% cho sorafenib, gần như gấp đôi tỷ lệ sống sót dài hạn.
Phân tích chi tiết hơn cho thấy bệnh nhân đạt được kiểm soát bệnh (bệnh ổn định hoặc tốt hơn theo RECIST v1.1) có tỷ lệ sống sót cao hơn tại 60 tháng: 28.7% dưới STRIDE so với 12.7% với sorafenib. Hơn nữa, bệnh nhân có thu nhỏ khối u >25% thể hiện sự sống sót đặc biệt thuận lợi—50.7% so với 26.3% sau 5 năm—ngụ ý rằng mức độ đáp ứng sâu mạnh mẽ liên quan đến lợi ích bền vững.
Quan trọng hơn, không có sự cố nghiêm trọng liên quan đến điều trị muộn mới được báo cáo cho STRIDE, khẳng định độ an toàn có thể quản lý của phác đồ trong sử dụng dài hạn. Các bệnh nhân sống sót dài hạn kéo dài (được định nghĩa là sống ≥48 tháng sau khi ngẫu nhiên hóa) xuất hiện gấp đôi trong nhóm STRIDE (21.1%) so với sorafenib (11.6%), với lợi ích sống sót phân phối qua các nhóm lâm sàng có liên quan đa dạng, bao gồm các nguyên nhân khác nhau, tình trạng sức khỏe và gánh nặng bệnh tật.
Bình luận chuyên gia
Dữ liệu 5 năm này củng cố vị trí của STRIDE như một phác đồ chuyển đổi trong cách tiếp cận điều trị của HCC không thể cắt. Ưu thế sống sót tổng thể bền vững so với sorafenib, cùng với độ an toàn chấp nhận được, nhấn mạnh tiềm năng của việc kết hợp ức chế CTLA-4 và PD-L1 để kích thích miễn dịch chống khối u hiệu quả. Đáng chú ý, các kết quả này thách thức các mô hình dựa trên đáp ứng truyền thống; bất kỳ mức độ thu nhỏ khối u nào, không chỉ là đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần, đều liên quan đến cải thiện kết quả, gợi ý rằng lợi ích do điều trị miễn dịch vượt xa các tiêu chí được bắt buộc bởi các tiêu chuẩn RECIST.
Mặc dù bản cập nhật thăm dò này rất thuyết phục, nhưng vẫn có những hạn chế bao gồm thiết kế mở nhãn và thiếu sự đồng nhất trong đánh giá khối u liên tục sau các lần thăm theo quy định của giao thức. Ngoài ra, cảnh quan đang thay đổi với các sự kết hợp miễn dịch khác đòi hỏi nghiên cứu so sánh để tối ưu hóa lựa chọn và sắp xếp các phương pháp điều trị. Tuy nhiên, STRIDE đặt ra một chuẩn mực mới cho sự sống sót dài hạn, thúc đẩy xem xét lại mục tiêu điều trị và tư vấn bệnh nhân trong HCC không thể cắt.
Kết luận
Bản cập nhật 5 năm từ thử nghiệm HIMALAYA xác nhận lại vai trò của STRIDE như một chiến lược điều trị miễn dịch hiệu quả và dễ chịu ở tuyến đầu trong HCC không thể cắt. Gần một phần năm bệnh nhân được điều trị bằng STRIDE đạt được sự sống sót 5 năm, vượt xa đáng kể so với các đối chứng lịch sử được điều trị bằng sorafenib. Sự tương quan giữa thu nhỏ khối u và OS nhấn mạnh nhu cầu đánh giá lâm sàng tinh tế hơn ngoài các tiêu chí đáp ứng thông thường. Dữ liệu này hỗ trợ việc tích hợp STRIDE vào thực hành lâm sàng và nghiên cứu đang diễn ra tập trung vào các dấu ấn sinh học, các phương pháp kết hợp, và điều trị miễn dịch cá nhân hóa để cải thiện thêm kết quả trong nhóm bệnh nhân này khó khăn.
Tài liệu tham khảo
1. Rimassa L, Chan SL, Sangro B, et al. Cập nhật 5 năm sống sót tổng thể từ nghiên cứu HIMALAYA của tremelimumab cộng với durvalumab trong HCC không thể cắt. J Hepatol. 2025 Oct;83(4):899-908. doi:10.1016/j.jhep.2025.03.033 IF: 33.0 Q1 . Epub 2025 Apr 11. PMID: 40222621 IF: 33.0 Q1 .
2. Kudo M. Điều trị hệ thống cho ung thư gan: Những tiến bộ mới nhất. Cancers (Basel). 2018;10(11):412. doi:10.3390/cancers10110412 IF: 4.4 Q2 .
3. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib trong ung thư gan tiến triển. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. doi:10.1056/NEJMoa0708857 IF: 78.5 Q1 .
4. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab cộng với bevacizumab trong ung thư gan không thể cắt. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745 IF: 78.5 Q1 .
