ハイライト
- HRTを中止した女性では、一時的な骨折リスクの増加がみられる後、HRTにさらされなかった女性と比較して有意な長期的な減少がみられる。
- この研究は大規模な実世界の英国コホートを使用し、HRT中止後25年間まで評価し、短期間のHRT使用でも効果が確認された。
- 研究結果は、HRTの骨保護効果が治療期間を超えて持続する可能性があることを示唆し、長年の臨床仮説を見直す。
- これらの結果は、女性健康イニシアチブなどの以前のランドマーク研究と対照的であり、HRT中止後の骨健康管理の再考を促している。
背景
閉経後の女性における骨粗鬆症性骨折は、重要な臨床問題および公衆衛生上の負担であり、発症率、死亡率、医療費の増加につながる。閉経後のエストロゲン欠乏により骨量が急速に減少し、骨折リスクが高まる。ホルモン置換療法（HRT）はエストロゲンとプロゲストゲンを含み、骨転換と骨折リスクを低下させることが示されている。しかし、HRTのリスク、特に乳がんや心血管イベントに関する懸念から、長期使用が制限されている。従来の理解では、HRT中止後、骨の利益が急速に消失すると考えられていたが、確固たる長期的な実世界データが不足していたため、HRT中止後の最適な骨健康戦略についての不確実性が残っていた。
研究の概要と方法論
Vinogradovaらによる最近の研究は、The Lancet Healthy Longevityに掲載され、包括的なネスト型ケース・コントロールデザインでこの証拠の空白を埋めている。研究者は、1998年から2023年に初めて骨折が記録された40歳以上の648,747人の女性の健康記録を分析した。各症例は、年齢と一般診療所の場所によって最大5人の対照（合計230万人以上）とマッチングされ、過去の骨折歴がないことが確認された。エストロゲンとプロゲストゲンを含む任意のHRTへの曝露が評価され、条件付きロジスティック回帰を使用して、年齢、人口統計学的特徴、家族歴、更年期症状、併存疾患、併用薬を調整しながら骨折リスクが評価された。特に、HRT中止後25年間までの骨折リスクが追跡され、前例のない縦断的な洞察が得られた。
主要な知見
分析の結果、HRTを中止した女性の骨折リスクは二相性の推移を示した。
- 中止直後の初期期間： HRTを中止した直後に、骨折リスクが急激に短期的に増加した。
- 長期フォローアップ：その後の年月とともに、骨折リスクは正常化し、HRTを受けたことのない女性よりも有意に低くなった。このリスク低下は、中止後25年間まで持続した。
- 短期間のHRT使用：特に、乳がんのリスクなどによる中止を含む、比較的短時間のHRT使用をした女性でも、長期的な骨保護が確認された。
これらの知見は、HRT中止後の持続的な骨折利益が見られなかった女性健康イニシアチブの試験後研究とは対照的である。Vinogradovaの研究は、大規模なサンプルサイズ、長期フォローアップ、混雑因子の調整により、持続的な保護効果の堅固な証拠を提供している。
メカニズムの洞察と病態生理学的背景
エストロゲンは、骨吸収を抑制し、骨芽細胞活動を促進することで、骨リモデリングを規制する中心的な役割を果たす。更年期移行期には、エストロゲンレベルの低下により骨量が急速に減少する。HRTはエストロゲン効果を回復することで、この傾向を逆転させる。HRT中止後も持続する骨折リスクの低下は、HRTが骨微細構造またはピーク骨量に持続的な変化をもたらす可能性があることを示唆している。これは、骨転換の長期的な抑制やエピジェネティックメカニズムを通じて起こっている可能性がある。これらの仮説はさらにメカニズム的な探索を必要とするが、臨床データは持続的な遺伝子効果を支持している。
臨床的意義
この研究の知見は、すぐに臨床的に関連性を持つ。
- HRTの短期使用でも長期的な骨保護効果があることが確認され、骨折リスクが高い患者とのリスク・ベネフィットの議論が変わる可能性がある。
- 乳がんリスクなどの理由でHRTを中止しなければならない患者では、持続的な骨折保護がフォローアップケアとモニタリング戦略に反映される可能性がある。
- ガイドラインは、これらの新しいデータを反映するために改訂が必要であり、特にHRTの期間と中止後の骨健康管理に関する部分が見直されるべきである。
- 骨粗鬆症のスクリーニングと予防戦略は、HRTの曝露と期間に基づいて調整されるべきである。
制限事項と議論
この研究は、大規模で代表的なサンプルサイズと長期フォローアップという大きな強みを持つが、制限事項も存在する。レジストリベースの設計は、コーディングエラーと残存混雑因子に影響を受ける可能性がある。薬剤の順守、HRTの種類、投与量は詳細に評価されていない。骨折リスクがHRT中止に影響を与えた場合、選択バイアスが残る可能性がある。また、結果は以前の無作為化比較試験（特に女性健康イニシアチブ）と異なる可能性があり、これは人口、HRTの種類、フォローアップ期間の違いによるものである。常に、集団レベルの知見を個々の患者に翻訳する際には、慎重な臨床判断が必要である。
専門家のコメントやガイドラインの位置付け
北米更年期協会やNICE（英国）などの機関の現在のガイドラインでは、HRTは血管運動症状の治療や選択的な女性の骨粗鬆症予防の第一選択肢として認識されているが、リスクとベネフィットの個別評価を推奨している。Vinogradovaらは、骨折予防の持続的な遺伝子効果を共有意思決定に考慮すべきであると提案している。骨健康の専門家であるKwolek博士は、新しいデータが骨健康に関連するHRTのタイミングと期間の再評価を促す可能性があると指摘しており、リスク・ベネフィットの窓が従来の想定よりも広いことを示している。
結論
Vinogradovaの研究は、閉経後のHRTが中止後数十年にわたって骨折に対する長期的な保護効果をもたらすことを示す強力な証拠を提供している。中止直後の一時的な骨折リスクの増加があるものの、長期的な減少は臨床的に意味がある。これらの知見は従来のパラダイムに挑戦し、HRT中止に関するより洗練された議論をサポートし、さらなるメカニズム的研究の必要性を示している。これらの洞察を臨床実践とガイドラインに統合することで、閉経後の女性の骨健康の最適なアウトカムが達成されるだろう。
参考文献
- Vinogradova Y, Iyen B, Masud T, Taylor L, Kai J. Discontinuation of menopausal hormone therapy and risk of fracture: nested case-control studies using routinely collected primary care data. Lancet Healthy Longev. 2025 Jul 21:100729. doi: 10.1016/j.lanhl.2025.100729 . Epub ahead of print. PMID: 40713950 .
- Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007;297(13):1465-1477.
- North American Menopause Society. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2022;29(7):767-794.
- NICE guideline [NG23]: Menopause: diagnosis and management. National Institute for Health and Care Excellence. 2015 (updated 2019).
