Nổi bật
– Ervogastat kết hợp với clesacostat đã cải thiện đáng kể việc giải quyết viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH) mà không làm trầm trọng thêm xơ gan ở bệnh nhân có xơ gan giai đoạn F2-F3.
– Ervogastat đơn lẻ không đạt ý nghĩa thống kê so với giả dược đối với điểm cuối tổng hợp chính.
– Liệu pháp kết hợp liên quan đến hồ sơ lipid và apolipoprotein nhanh đói không thuận lợi, có thể liên quan đến ức chế ACC.
– Hồ sơ an toàn nói chung là có thể dung nạp, với hầu hết các sự cố bất lợi là nhẹ hoặc trung bình; không có trường hợp tử vong được báo cáo.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH), một dạng tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), đặc trưng bởi tích tụ mỡ gan cùng với viêm, tổn thương tế bào gan và các giai đoạn khác nhau của xơ gan. Sự tiến triển của MASH thành xơ gan gây ra nguy cơ bệnh lý và tử vong lâm sàng đáng kể, và hiện tại chưa có liệu pháp điều trị được chấp thuận đặc biệt dành cho MASH. Gánh nặng bệnh tật bao gồm tỷ lệ mắc bệnh tăng lên trên toàn cầu liên quan đến hội chứng chuyển hóa, béo phì và đái tháo đường.
Ervogastat, một chất ức chế diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2), điều chỉnh quá trình tổng hợp triglyceride trong tế bào gan, từ đó giảm thiểu tích tụ mỡ gan. Clesacostat, một chất ức chế acetyl-coenzyme A carboxylase (ACC), giảm tổng hợp lipid mới, một con đường quan trọng khác góp phần vào sự tích tụ mỡ gan. Tuy nhiên, ức chế ACC có thể làm tăng triglyceride tuần hoàn, một sự mất cân đối về hồ sơ lipid mà ức chế DGAT2 có thể cân bằng. Thử nghiệm MIRNA đã đánh giá tiềm năng điều trị và an toàn của ervogastat đơn lẻ và kết hợp với clesacostat ở bệnh nhân có MASH được xác nhận bằng sinh thiết và xơ gan vừa đến tiến triển (F2-F3).
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn 2 này, được tiến hành tại 198 địa điểm lâm sàng ở 11 quốc gia, bệnh nhân có MASH được xác nhận bằng sinh thiết ở giai đoạn xơ gan 2 hoặc 3 được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau để nhận một trong các nhóm điều trị sau: ervogastat đơn lẻ với liều 25 mg, 75 mg, 150 mg hoặc 300 mg hai lần mỗi ngày; liệu pháp kết hợp của ervogastat 150 mg cộng clesacostat 5 mg hoặc ervogastat 300 mg cộng clesacostat 10 mg hai lần mỗi ngày; hoặc giả dược, được sử dụng trong 48 tuần.
Điểm cuối tổng hợp chính tại tuần 48 là tỷ lệ bệnh nhân đạt được hoặc giải quyết MASH mà không làm trầm trọng thêm xơ gan, hoặc cải thiện ít nhất một giai đoạn xơ gan mà không làm trầm trọng thêm MASH, hoặc cả hai. Bệnh nhân thiếu dữ liệu sinh thiết theo dõi được coi là không đáp ứng. Phân loại được thực hiện dựa trên giai đoạn xơ gan cơ bản (F2 so với F3). Điểm cuối sinh thiết nghiêm ngặt này phù hợp với đồng thuận hiện tại về các kết quả mô học dự đoán lợi ích lâm sàng trong các thử nghiệm MASH.
Kết quả chính
Tổng cộng 255 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên và điều trị, đại diện cho 73% số bệnh nhân dự kiến ban đầu. Nhóm giả dược (N=34) có tỷ lệ đáp ứng tổng hợp 38%. Tỷ lệ đáp ứng của ervogastat đơn lẻ dao động từ 45% đến 52% tùy theo liều, nhưng không có liều nào đạt được sự vượt trội thống kê so với giả dược dựa trên khoảng tin cậy 90% cắt qua không.
Trái lại, liệu pháp kết hợp cho thấy lợi ích đáng kể: 66% (23/35) trong nhóm ervogastat 150 mg cộng clesacostat 5 mg và 63% (19/30) trong nhóm ervogastat 300 mg cộng clesacostat 10 mg đạt điểm cuối chính, tương ứng với sự khác biệt tuyệt đối so với giả dược là 27% (khoảng tin cậy 90% 7%-43%) và 25% (khoảng tin cậy 90% 4%-42%). Các hiệu ứng này chủ yếu do cải thiện giải quyết MASH mà không làm trầm trọng thêm xơ gan hơn là cải thiện giai đoạn xơ gan riêng lẻ, vì tỷ lệ cải thiện xơ gan mà không làm trầm trọng thêm MASH không có sự khác biệt đáng kể so với giả dược trong tất cả các nhóm.
Phân tích an toàn cho thấy hầu hết các sự cố bất lợi là nhẹ hoặc trung bình. Sự cố bất lợi được báo cáo nhiều nhất là kiểm soát không đầy đủ đái tháo đường, với tỷ lệ tương đương giữa các nhóm điều trị và giả dược. Đáng chú ý, nhóm liệu pháp kết hợp có sự thay đổi trong hồ sơ lipid và apolipoprotein nhanh đói được coi là không thuận lợi, phù hợp với các quan sát trước đây liên quan đến ức chế ACC. Sự cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 7% bệnh nhân tổng thể, không có trường hợp tử vong được báo cáo. Tần suất sự cố bất lợi nghiêm trọng cao hơn về mặt số liệu trong các nhóm liệu pháp kết hợp, đòi hỏi phải theo dõi cẩn thận trong các nghiên cứu tương lai.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm MIRNA cung cấp những hiểu biết lâm sàng quan trọng về lớp thuốc điều trị mới nhắm mục tiêu vào các con đường chuyển hóa lipid trong MASH. Tín hiệu tích cực được nhìn thấy khi kết hợp ervogastat với clesacostat nhấn mạnh tiềm năng lợi thế của việc điều chỉnh kép con đường—tức là kết hợp ức chế DGAT2 và ACC để cả giảm tổng hợp triglyceride trong gan và ức chế tổng hợp lipid mới, với tác dụng phụ giảm hypertriglyceridemia do ức chế ACC gây ra.
Tuy nhiên, việc không có sự cải thiện đáng kể về giai đoạn xơ gan và sự mất cân đối lipid quan sát được yêu cầu phải diễn giải cẩn trọng. Việc thiếu cải thiện giai đoạn xơ gan có thể phản ánh thời gian nghiên cứu không đủ dài hoặc kích thước mẫu nhỏ, vì sự tái tạo xơ gan là một quá trình chậm. Hồ sơ an toàn, đặc biệt liên quan đến sự mất cân đối chuyển hóa, nhấn mạnh nhu cầu đánh giá rủi ro-lợi ích cá nhân hóa và đề xuất cần theo dõi chặt chẽ các thông số lipid trong các cuộc điều tra trong tương lai.
Các hạn chế bao gồm kích thước mẫu tương đối nhỏ, tỷ lệ đăng ký không hoàn chỉnh so với dự kiến và chỉ tiến hành một kỳ theo dõi 48 tuần. Khả năng áp dụng rộng rãi cho các dân số khác hoặc các giai đoạn xơ gan khác cần được xác định.
Kết luận
Ở người lớn có MASH được xác nhận bằng sinh thiết với xơ gan vừa đến tiến triển, liệu pháp kết hợp ervogastat và clesacostat đã chứng minh hiệu quả vượt trội so với giả dược trong việc đạt được các điểm cuối mô học tổng hợp của giải quyết MASH mà không làm trầm trọng thêm xơ gan sau 48 tuần. Ervogastat đơn lẻ không vượt trội đáng kể so với giả dược. Cả hai phương thức điều trị đều có hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp chấp nhận được, với các tác động liên quan đến lipid đáng chú ý trong nhóm liệu pháp kết hợp.
Nghiên cứu MIRNA hỗ trợ tiếp tục phát triển ervogastat, đặc biệt là kết hợp với clesacostat, như một phương pháp điều trị hứa hẹn cho MASH. Các thử nghiệm giai đoạn 3 lớn hơn, kéo dài lâu hơn là cần thiết để xác nhận hiệu quả, khám phá tiềm năng đảo ngược xơ gan và đặc trưng hóa đầy đủ hồ sơ an toàn, đặc biệt là tác động chuyển hóa. Việc theo đuổi các chiến lược kết hợp nhắm mục tiêu vào các con đường lipid gan bổ sung là hướng hợp lý cho các liệu pháp MASH.
Tài liệu tham khảo
Wong VW, Amin NB, Takahashi H, Darekar A, Tacke F, Kiszko J, Rodriguez H, Nakajima A, Alkhouri N, Charlton M, Anstee QM. Hiệu quả và an toàn của ervogastat đơn lẻ và kết hợp với clesacostat ở bệnh nhân có MASH được xác nhận bằng sinh thiết và xơ gan F2-F3 (MIRNA): Kết quả từ một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược giai đoạn 2. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Oct;10(10):924-940. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00128-1. Epub 2025 Jul 31. PMID: 40753985.
