Giới thiệu: Bí ẩn về ung thư ở con người và họ hàng vượn
Ung thư vẫn là một trong những mối đe dọa sức khỏe hàng đầu đối với con người trên toàn thế giới, với hơn mười triệu trường hợp mới mỗi năm và tỷ lệ tử vong cao bất chấp những tiến bộ trong y tế. Tuy nhiên, một câu đố sinh học thú vị tồn tại: con người dường như mắc ung thư nhiều hơn nhiều so với những họ hàng tiến hóa gần gũi nhất của mình, như khỉ đột. Điều này đã thúc đẩy cuộc tìm kiếm khoa học để khám phá tại sao hệ thống miễn dịch của con người có thể kém hiệu quả hơn trong việc chống lại khối u so với các loài linh trưởng khác.
Gần đây, một nghiên cứu mang tính đột phá từ Trung tâm Ung thư Toàn diện Đại học California, Davis đã xác định một sự khác biệt phân tử quan trọng liên quan đến một protein gọi là plasmin (còn được gọi là fibrinolysin) giúp giải thích những sự khác biệt này. Phát hiện này không chỉ nâng cao hiểu biết của chúng ta về sinh học tiến hóa mà còn mở ra những hướng tiếp cận mới để cải thiện liệu pháp miễn dịch ung thư, đặc biệt là cho bệnh nhân mắc các khối u rắn có ít lựa chọn điều trị.
Hệ thống Miễn dịch: Chiến binh tự nhiên chống ung thư
Mỗi ngày, cơ thể chúng ta tạo ra hàng tỷ tế bào bất thường có khả năng biến thành ung thư nếu không được kiểm soát. May mắn thay, hệ thống miễn dịch hoạt động như một người bảo vệ tận tụy, với các tế bào chuyên biệt gọi là bạch cầu T tuần tra các mô để nhận biết và tiêu diệt những tế bào này trước khi chúng trở nên ác tính. Trong số đó, tế bào T độc tính đóng vai trò quan trọng; chúng tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách giải phóng các phân tử gây chết tế bào.
Trên lý thuyết, sự giám sát miễn dịch này nên ngăn chặn hiệu quả sự phát triển của ung thư. Tuy nhiên, thực tế là nhiều khối u vẫn thoát khỏi sự tiêu diệt của miễn dịch và tiến triển. Hiểu rõ cách các khối u thoát khỏi sự kiểm soát của miễn dịch đã là trọng tâm của nghiên cứu ung thư.
Sự “khuyết điểm” tiến hóa: Vai trò kép của plasmin
Đội ngũ của UC Davis đã phát hiện ra rằng plasmin, một protein nổi tiếng với vai trò tan cục máu đông và duy trì lưu thông máu bình thường, có tác động bất lợi và không mong đợi đối với cuộc tấn công miễn dịch chống ung thư. Plasmin phân cắt và làm gián đoạn Fas ligand (FasL), một phân tử gây chết tế bào được biểu hiện trên tế bào T độc tính, chịu trách nhiệm tiêu diệt tế bào khối u.
Ở người, mặc dù tế bào T sản xuất FasL để kích hoạt quá trình tự hủy của tế bào ung thư, plasmin nhanh chóng cắt và vô hiệu hóa phân tử này trước khi nó đạt đến mục tiêu. Sự can thiệp hóa sinh này hiệu quả tước đi một trong những vũ khí chính của hệ thống miễn dịch chống lại khối u, làm giảm khả năng của tế bào T trong việc tiêu diệt ung thư.
Ngược lại, khỉ đột sở hữu một phiên bản FasL hơi khác biệt, không bị plasmin phân cắt. Sự phân kỳ tiến hóa này có nghĩa là tế bào T của khỉ đột giữ nguyên khả năng tiêu diệt, góp phần vào tỷ lệ mắc ung thư thấp đáng kể của chúng.
Phát hiện này tiết lộ một sự đánh đổi tiến hóa trong đó con người, có thể do thay đổi trong hệ thống miễn dịch hoặc đường dẫn máu đông, đã mất một số hiệu quả chống ung thư, khiến họ dễ mắc bệnh hơn.
Các chiến lược phục hồi khả năng tiêu diệt của tế bào T: Nhắm mục tiêu plasmin để cải thiện liệu pháp miễn dịch
Nhận ra rằng sự phân cắt FasL do plasmin gây ra là một rào cản quan trọng đối với miễn dịch chống khối u hiệu quả, các nhà nghiên cứu đã khám phá các phương pháp điều trị để “bảo vệ” FasL và phục hồi khả năng tiêu diệt tế bào T. Hai chiến lược chính đã cho thấy hứa hẹn trong các nghiên cứu tiền lâm sàng:
1. Nhóm ức chế plasmin: Các loại thuốc này ức chế hoạt động của plasmin, ngăn chặn nó cắt FasL, do đó bảo tồn chức năng tiêu diệt tế bào T.
2. Kháng thể bảo vệ: Các kháng thể được thiết kế kết hợp chọn lọc với FasL, bảo vệ nó khỏi sự phân hủy của plasmin mà không can thiệp vào hoạt động của tế bào miễn dịch.
Các thí nghiệm trên động vật đã chứng minh rằng bất kỳ cách tiếp cận nào cũng đều tăng cường đáng kể việc tiêu diệt khối u do tế bào miễn dịch, dẫn đến việc kiểm soát tốt hơn các khối u rắn. Khi kết hợp với các liệu pháp miễn dịch hiện có, như các chất ức chế điểm kiểm tra, các chiến lược này có tiềm năng cải thiện kết quả điều trị bằng cách vượt qua các cơ chế đề kháng miễn dịch hiện tại.
Thách thức và Cẩn trọng: Chưa phải là liều thuốc thần kỳ
Dù có những phát hiện thú vị này, vẫn còn nhiều rào cản trước khi các phương pháp điều trị này có thể được áp dụng rộng rãi ở người.
– An toàn và tác dụng phụ: Plasmin đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa cục máu đông và duy trì sức khỏe tim mạch. Ức chế plasmin quá mức có thể tăng nguy cơ hình thành cục máu đông không mong muốn hoặc biến chứng chảy máu.
– Tính phức tạp của ung thư: Ung thư là một bệnh đa chiều liên quan đến nhiều cơ chế. Nhắm mục tiêu một cơ chế đơn lẻ có thể không đủ; các phương pháp kết hợp có thể cần thiết.
– Xác minh lâm sàng: Những phát hiện này là sơ bộ và cần thử nghiệm rộng rãi trên nhiều mô hình động vật và thử nghiệm lâm sàng để xác nhận hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân.
Dù vậy, nghiên cứu này đánh dấu một bước ngoặt quan trọng hướng tới liệu pháp miễn dịch cá nhân hóa phù hợp với sinh học khối u và hồ sơ miễn dịch cá nhân.
Nhận xét của chuyên gia
TS. Jean Legembre, nhà nghiên cứu chính của nghiên cứu, nhấn mạnh: “Mặc dù việc vượt qua sự can thiệp của plasmin không phải là giải pháp toàn diện, nhưng nó đại diện cho một bước tiến quan trọng trong việc tăng cường vũ khí tự nhiên của hệ thống miễn dịch chống lại các khối u rắn khó điều trị. Công việc của chúng tôi đặt nền móng cho các liệu pháp miễn dịch thế hệ tiếp theo có thể cải thiện sự sống sót và chất lượng cuộc sống cho nhiều bệnh nhân.”
Kịch bản Bệnh nhân: Hành trình Hy vọng Liệu pháp Mới của Sarah
Hãy xem xét trường hợp của Sarah, một phụ nữ 52 tuổi được chẩn đoán mắc một dạng khối u rắn hung hiểm. Sau nhiều lần điều trị theo phác đồ chuẩn, ung thư của cô kháng thuốc, và bác sĩ điều trị đề nghị cô tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng kết hợp liệu pháp miễn dịch với một chất ức chế plasmin mới. Bằng cách chặn sự phân cắt FasL do plasmin gây ra, hệ thống miễn dịch của Sarah đã phục hồi khả năng tấn công tế bào khối u hiệu quả hơn.
Trong vài tháng tiếp theo, khối u của cô teo nhỏ đáng kể, minh họa tiềm năng của cách tiếp cận sáng tạo này. Mặc dù đây chỉ là một ví dụ, nó cho thấy cách các hiểu biết từ sinh học tiến hóa và miễn dịch phân tử có thể chuyển đổi thành chăm sóc bệnh nhân hiệu quả.
Kết luận: Sinh học Tiến hóa Chiếu Sáng Con Đường Mới trong Điều Trị Ung thư
Tỷ lệ mắc ung thư cao hơn ở người so với khỉ đột một phần được giải thích bởi một sự yếu kém tiến hóa: Fas ligand của người dễ bị phân cắt bởi plasmin, làm yếu khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của tế bào miễn dịch.
Sự khác biệt mới được phát hiện này cung cấp một mục tiêu hứa hẹn để cải thiện liệu pháp miễn dịch cho các khối u rắn khó khăn. Mặc dù cần thêm nghiên cứu để chuyển hóa những phát hiện này thành các phương pháp điều trị lâm sàng an toàn và hiệu quả, nghiên cứu từ Trung tâm Ung thư Toàn diện Đại học California, Davis là minh chứng cho sức mạnh của việc kết hợp các hiểu biết tiến hóa với khoa học y sinh tiên tiến.
Bằng cách hiểu và vượt qua các “khuyết điểm” tiến hóa trong hệ thống miễn dịch của chúng ta, chúng ta tiến gần hơn đến việc phát triển các liệu pháp cá nhân hóa hiệu quả hơn, cuối cùng cải thiện kết quả điều trị ung thư trên toàn thế giới.
Tham khảo
Wamba BEN, Mondal T, Freenor VF, Shaheed M, Pang O, Bedinger D, Legembre P, Devel L, Bhatnagar S, Leiserowitz GS, Tushir-Singh J. Điều chỉnh tiến hóa của Fas ligand người (CD95L) bởi plasmin trong liệu pháp miễn dịch ung thư rắn. Nat Commun. 2025 Jul 1;16(1):5748. doi: 10.1038/s41467-025-60990-0. PMID: 40593750; PMCID: PMC12217004.
