亮点
1. 神经退行性疾病的血液生物标志物（BBM）随着年龄、遗传、代谢和生活方式因素而显著变化。
2. 中年和老年人群中，APOE ε4携带者状态和血清肌酐水平与不利的BBM谱型强烈相关。
3. 多种心脏代谢因素与BBM呈负相关，但其效应受体重指数（BMI）调节。
4. 存在显著的代际相关性，特别是母亲与后代之间，涉及磷酸化Tau-217、GFAP和神经丝轻链，但不包括淀粉样蛋白β42:40比率。
研究背景
由于全球人口老龄化，包括阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症在内的神经退行性疾病日益成为公共卫生挑战。早期和准确的诊断对于预后、管理和治疗干预至关重要。尽管脑脊液和神经影像学生物标志物具有重要价值，但由于其侵入性和高成本，限制了广泛的应用。血液生物标志物（BBM）作为有前景且成本效益高的替代方案，可能简化鉴别诊断和疾病监测。然而，生物变异、群体水平决定因素以及家族传递模式对BBM的影响尚未充分理解。
研究设计
本队列研究利用多代青年芬兰研究，探讨了从壮年到老年期BBM的分布和决定因素。研究对象包括1,237名中年人（41-56岁）及其814名父母（59-90岁）。使用Quanterix Simoa HD-X分析仪测定血浆中淀粉样蛋白β异构体（淀粉样蛋白β42、淀粉样蛋白β40）、磷酸化Tau（pTau）-217、星形胶质细胞酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）的浓度。
分析了一整套变量与BBM的相关性，包括人口统计学特征（年龄、性别）、遗传因素（尤其是APOE ε4携带者状态）、心脏代谢指标（葡萄糖代谢、血脂谱）、肝肾功能标志物（肌酐）和生活方式指标。统计分析重点是量化个体水平预测因子并估计BBM的代际相关性，特别关注母子和父子配对。
主要发现
年龄与BBM浓度：年龄增长与不利的BBM谱型强相关，反映了淀粉样蛋白和tau病理标志物的增加。
遗传影响 – APOE ε4状态：在父母参与者中，APOE ε4携带者状态与较低的淀粉样蛋白β42:40比率（指示淀粉样病理）、升高的pTau-217水平和增加的GFAP显著相关，强调了遗传易感性在与神经退行性疾病相关的生物标志物变化中的作用。
肾功能与BBM：较高的血清肌酐水平在各代中均与升高的pTau-217、GFAP和NfL浓度一致相关，表明肾功能对生物标志物清除或系统性炎症调节神经退行性疾病途径的影响。
心脏代谢因素：指示葡萄糖代谢障碍和血脂异常的标志物与所有检查的BBM呈负相关。然而，在调整BMI后，这些关系减弱，表明肥胖可能介导或混淆代谢对BBM的影响。
代际关联：检测到父母与后代之间的pTau-217、GFAP和NfL存在统计显著的相关性（范围0.20-0.33），主要出现在母子对中，提示神经损伤和胶质激活生物标志物的家族遗传或共享环境影响。相反，淀粉样蛋白β42:40比率未显示代际相关性，暗示其病理生理或遗传调控机制不同。
专家评论
该研究提供了影响BBM的全面基于人群的评估，这是推进神经退行性疾病血液诊断的关键领域。确定APOE ε4携带者状态和血清肌酐为主要影响因素，符合已知的遗传倾向和系统器官功能在痴呆病理中的作用。在调整BMI后心脏代谢关联的减弱突显了肥胖和代谢健康在调节神经退行性疾病标志物中的复杂相互作用。
代际相关性pTau-217、GFAP和NfL提示潜在的母系遗传或家庭层面环境效应，值得进一步的机制研究。淀粉样蛋白β42:40比率无代际相关性表明，淀粉样病理标志物可能更多地受到个人一生暴露的影响，而非遗传或家族因素。
临床上，这些发现提醒我们在解释BBM时必须考虑超出主要神经病理学之外的外在生理因素，以避免误分类。未来的研究应旨在区分哪些BBM变异直接反映神经退行性级联反应，哪些反映系统性或代谢效应，以完善基于生物标志物的诊断标准。
结论
该队列研究阐明了与神经退行性疾病相关的多因素决定因素，包括遗传、代谢、肾功能和代际成分。了解这些因素对于提高血液生物标志物在痴呆诊断和研究中的临床效用、可靠性和解释至关重要。结合这些见解有助于推进个性化医疗方法，并可能改善更广泛人群中早期疾病检测和监测。
资助
青年芬兰研究队列研究得到了芬兰研究委员会、医院研究资金、心血管和神经系统疾病相关基金会以及欧洲资助机构（包括欧盟地平线2020和欧洲研究委员会）的广泛支持。
参考文献
Heiskanen MA, Mykkänen J, Pahkala K, 等. 青年芬兰研究中神经退行性疾病血液生物标志物及其代际关联的因素：一项队列研究. Lancet Healthy Longev. 2025 年 6 月；6(6):100717. doi: 10.1016/j.lanhl.2025.100717. PMID: 40645733; PMCID: PMC12242518.
