引言
子宫内膜癌（EC）是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，在晚期或复发性情况下构成了显著的治疗挑战。标准的一线化疗通常包括紫杉醇加卡铂（PC），尽管已证明其有效性，但长期生存结果仍不理想。二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物，通过抑制mTOR通路和减少胰岛素/IGF信号传导等机制在临床前研究中显示出抗肿瘤作用，这些机制与子宫内膜癌的发生有关。关于二甲双胍可能改善子宫内膜癌预后的假设，导致了将其加入化疗方案的临床研究。本文对NRG肿瘤学/GOG开展的随机II/III期研究进行了批判性评价，该研究评估了在标准PC化疗方案中加入二甲双胍的疗效和安全性，针对具有可测量的III期或IVA期、IVB期或复发性子宫内膜癌的患者。
研究背景和疾病负担
子宫内膜癌的发病率正在上升，部分原因是肥胖和代谢综合征的普遍性，这突显了代谢失调与子宫内膜癌进展之间的潜在联系。晚期或复发性疾病预后较差，尽管采用常规化疗，五年生存率仍然有限。对于改进的系统疗法的需求推动了探索可能增强化疗效果或更有效靶向子宫内膜癌生物学的辅助药物。二甲双胍的安全性记录及其合理的抗癌机制使其成为在这种背景下重新利用的有吸引力的候选药物。
研究设计
这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II/III期试验，纳入了未接受过化疗的III期/IVA期子宫内膜癌伴有可测量疾病的患者，IVB期或复发性疾病无论是否有可测量状态。参与者被随机分配到两个组：紫杉醇/卡铂化疗联合口服二甲双胍850毫克每日两次，或紫杉醇/卡铂联合安慰剂，在化疗后作为维持治疗直至疾病进展。
II期的主要终点是无进展生存期（PFS），旨在识别早期疗效信号。根据II期结果，二甲双胍被认为值得进一步测试进入III期，其中总生存期（OS）为主要终点。次要结局包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间和毒性谱。
主要发现
从2014年3月17日至2017年12月22日，共招募并随机分配了448名患者。II期的中期分析支持继续进行III期。然而，2018年2月1日进行的III期中期分析显示无效，导致因缺乏生存获益而提前终止试验。
有趣的是，与安慰剂相比，二甲双胍组的死亡风险比（HR）为1.088，90%置信区间（CI）为0.803至1.475，表明存在更高的风险趋势而非获益。对于无进展生存期，HR为0.814（90% CI：0.635-1.043），表明倾向于支持二甲双胍的趋势，但不足以继续试验。
分析时安慰剂组的中位OS尚未达到，而二甲双胍组为28个月，尽管随访时间有限（中位数10个月），总共有121例死亡。次要终点，包括ORR和缓解持续时间，未显示有意义的差异。两组间的毒性相似，未发现与二甲双胍给药相关的意外不良事件。
专家评论
这项设计良好的大型试验提供了高级别的证据，表明尽管有吸引人的临床前依据，但在晚期或复发性子宫内膜癌的一线化疗中加入二甲双胍并不能改善生存结果。临床前数据与临床结果之间的差异可能与多种因素有关，包括剂量、肿瘤异质性、代谢环境和癌症微环境的复杂性。
观察到的死亡风险略有增加可能是偶然发现，也可能是与这种临床环境中未认识到的二甲双胍效应有关，强调了即使是重新利用的药物也需要严格的随机测试。在没有证明PFS或OS获益的情况下继续使用二甲双胍作为维持治疗也突显了将体外和流行病学发现转化为治疗进展的挑战。
此外，试验入组标准涵盖了广泛的晚期子宫内膜癌亚组，这可能会稀释仅限于分子定义亚组的潜在益处。未来的研究可能受益于生物标志物分层，以确定更有可能对代谢干预产生反应的患者群体。
结论
NRG肿瘤学/GOG II/III期试验明确显示，对于可测量的III期/IVA、IVB期或复发性子宫内膜癌，每天两次口服850毫克二甲双胍联合紫杉醇/卡铂化疗不能改善无进展生存期或总生存期。这些发现不支持在这一情况下常规使用二甲双胍作为辅助治疗。该试验强调了继续评估新药和生物标志物以更好地调整晚期子宫内膜癌系统治疗的必要性。
参考文献
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