ハイライト
アルツハイマー病（AD）のリスクは、APOE4アレルキャリアで著しく高まり、初期の脳代謝および血管障害が特徴的な病理学的変化の前に現れます。ラパマイシンはFDA承認のmTOR阻害薬であり、特にAPOE4マウスモデルにおいてミトコンドリア機能とシナプス活動を向上させ、脳血管健康とアミロイド除去を改善します。これらの知見は、ラパマイシンが認知機能正常的なAPOE4キャリアに対する有望な予防療法であることを示し、遺伝子型に合わせた臨床試験の必要性を強調しています。
背景：アルツハイマー病の疾患負荷と遺伝的リスク
アルツハイマー病（AD）は最も一般的な認知症の原因で、世界中で5000万人以上が影響を受け、2050年までには1億5200万人に増加すると予測されています（アルツハイマー病インターナショナル）。晩発性ADは通常65歳以降に発生し、遺伝的要因、特にアポリポタンパク質E ε4アレル（APOE4）によって強く影響を受けます。アポリポタンパク質E（APOE）は脳内の脂質輸送を媒介し、ε2、ε3、ε4の3つのアイソフォームが存在します。APOE4キャリアは非キャリアと比較して4〜8倍のリスクでADを発症する可能性があり、これが疾患の最強の遺伝的リスク因子であることを示しています。
重要なことに、APOE4キャリアでは、アミロイドベータ（Aβ）プレックやニューロフィブリラリー・タウタングルなどの古典的なAD病理学的変化が検出される何十年も前から、脳代謝および血管異常が現れます。無症状の中年APOE4キャリアでは、特にADに脆弱な脳領域でのグルコース取り込みが減少する局所脳低代謝が観察され、早期の神経機能障害を示しています（Reiman et al., 2001, 2005; Thambisetty et al., 2010）。これらの知見は、これらの代謝障害を対象とした早期介入の可能性を強調し、遺伝的リスクのある個人におけるAD発症を遅らせたり予防したりするための窓口を示しています。
研究デザイン：APOE4マウスモデルにおけるラパマイシンの前臨床評価
Sanganahalliら（2024）による最近の重要な研究では、高度なAPOEターゲットマウスモデル（E4FAD vs. E3FADマウス）におけるラパマイシンの神経保護効果を調査しました。これらのマウスは人間のAPOE4またはAPOE3アレルと家族性AD変異を有し、疾患進行と治療応答におけるAPOEゲノタイプの役割を比較できます。
若く、認知機能正常的なE4FADおよびE3FADマウスは、典型的なアミロイド病理学と認知機能障害の出現の16週間前にラパマイシンを投与されました。この予防的なアプローチは、ラパマイシンが明確なAD病理学的変化の前に脳代謝とシナプス機能を維持できるかどうかを評価することを目指していました。研究では、in vivoプロトン観察カーボン編集（1H-[13C]）磁気共鳴分光法を使用して、神経細胞ミトコンドリア酸化代謝（VTCA,N）とグルタミン酸-グルタミン神経伝達物質サイクル（Vcycle）を測定しました。補足的に、Seahorseプラットフォームを使用してex vivoミトコンドリア呼吸を評価しました。
主要な知見：ラパマイシンはAPOE4モデルにおける神経細胞代謝とシナプス活動を向上させる
ラパマイシンは、E3FADとE4FADマウスの両方でグルタミン酸-グルタミンサイクル（Vcycle）を大幅に増加させ、シナプス神経伝達の向上を示しました。特に、E4FAD（APOE4）マウスでは、神経細胞TCAサイクル活動（VTCA,N）が有意に増加し、ミトコンドリア酸化代謝の改善を反映していました。Vcycleと神経細胞グルコース酸化（CMRglc(ox),N）の比率も、E4FADラパマイシン群で有意に増加しました（図1A-D）。これにより、ラパマイシン治療下でAPOE4キャリアのシナプスエネルギー利用効率が向上していることが示されました。
これらのデータは、ラパマイシンがミトコンドリアとシナプス機能の両方を、特にAD病理学的変化の前のAPOE4キャリアで選択的に向上させる遺伝子型特異的な神経保護効果を示しています。
Linら（2020）による追加の研究では、ラパマイシンがAPOE4マウスの脳血管機能に及ぼす有益な影響を示しました。ラパマイシンは脳血流量を回復し、血液脳関門機能を改善してAβ輸送を促進し、脳アミロイド血管症を軽減し、空間記憶性能を向上させました。特に、女性E4FADマウスで顕著でした。化合物はまた、脳内のAβ負荷を減らし、神経細胞の健全性を保つことで、その多面的な神経保護効果を強化しました。
ラパマイシンの作用メカニズム：mTORシグナル伝達と細胞恒常性の標的化
ラパマイシンは、Streptomyces hygroscopicusから最初に分離され、免疫抑制剤としてFDA承認されたシロリムスとして知られています。ラパマイシンは、栄養素とエネルギー信号を統合して細胞成長、増殖、オートファジー、代謝を調節するmTOR経路の強力な阻害薬です。ADにおけるmTORシグナル伝達の異常は、オートファジーの障害とAβ、過リン酸化タウなどの神経毒性蛋白質の病理学的蓄積に寄与します。過度のmTOR活性化は、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、神経炎症を悪化させ、神経変性と認知機能低下を促進します。
mTORを阻害することで、ラパマイシンはオートファジーを誘導し、損傷した器官と蛋白質凝集体の分解を促進します。これが、前臨床ADモデルで示された神経保護特性の基盤であり、ラパマイシン治療によるAβレベルとタウ病理学の減少を説明するかもしれません。ラパマイシンはまた、T細胞活性を含む免疫応答を調整し、免疫耐性を促進し、AD病態発生に関連する神経炎症を軽減する可能性があります。
臨床的および翻訳的意義：APOE4キャリアにおける個別化予防への道
ラパマイシンの既存のFDA承認と安全性プロファイルは、特に遺伝的リスクの高いAPOE4キャリアを対象としたADの予防介入として再利用する機会を提供します。遺伝子検査（消費者向けまたは臨床検査）により識別された高リスクAPOE4キャリアに対する予防介入として、ラパマイシンの再利用の機会を提供します。低用量（例：1 mg/日または6 mg/週）は、免疫機能を改善し、感染症を減らし、免疫抑制を引き起こさずに高齢者の免疫機能を改善することが示されており、予防的な文脈でのリスク-ベネフィットプロファイルが良好である可能性があります。
観察された遺伝子型特異的な反応—APOE4マウスではAPOE3マウスと比較してミトコンドリア酸化代謝とシナプス活動の改善—は、試験設計と治療選択にAPOEゲノタイピングを組み込む精密医療アプローチの必要性を強調しています。
2017年以来、1500人以上の健康なAPOE4キャリアがラパマイシンのオフラベル治療を追求しており、临床上の大きな興味と、制御された臨床試験での効果と安全性を厳密に評価する必要性を示しています。今後の研究では、最適な用量、タイミング、併用療法を探索し、ラパマイシンを抗Aβ抗体、タウ標的薬、抗炎症薬など他のモダリティと組み合わせて、ADの多因子性に対処する必要があります。
限界と今後の方向性
前臨床モデルは機序的および効果データを提供しますが、人間への翻訳には注意が必要です。マウスモデルは完全に人間のADの複雑さを再現することはできません。無症状個体でのラパマイシンの長期安全性、潜在的な免疫学的影響、認知結果の評価が必要です。さらに、性別、年齢、併存症に基づく異なる反応の調査も必要です。脳代謝と血管機能を非侵襲的に監視するバイオマーカーの開発は、早期の反応評価を容易にします。
結論
新興の知見は、ラパマイシンがアルツハイマー病の早期予防介入候補として、APOE4キャリアにおける脳代謝と血管機能を回復することを示しています。ミトコンドリア機能とシナプス活動の向上、血管改善、アミロイド除去という二重のメカニズムは、遺伝子型に分類された臨床試験の合理性を支持します。精密医療の分野が進展するにつれて、ラパマイシンの再利用は、遺伝的に予備的である人口におけるADリスクの軽減戦略に大きく貢献し、認知症予防における重要な未充足の需要に対処する可能性があります。
資金
本研究は、国立老化研究所（NIH-NIA）からの助成金R01AG054459により支援されました。
参考文献
- アルツハイマー病インターナショナル. 世界アルツハイマー報告2022. 2022.
- Davoody N, et al. アルツハイマー病におけるmTOR経路制御の新規役割. Mol Neurobiol. 2024;61(3):1205-1223.
- Hammond RS, et al. 脳代謝障害がアミロイドやタウよりもアルツハイマー病の認知機能低下と関連性が高い. Nat Aging. 2020;1(5):433-441.
- Lin AL, et al. ラパマイシンがアルツハイマー病マウスモデルにおける脳血管整合性を回復しアミロイドベータを減少させる. J Cereb Blood Flow Metab. 2020;40(10):2004-2019.
- Mannick JB, Lamming DW. mTOR阻害と免疫老化：トレードオフと戦略. Curr Opin Immunol. 2023;76:102254.
- Narasimhan S, et al. APOE4ゲノタイピングと精密アルツハイマー療法：新興の機会と課題. Neurology. 2024;102(2):112-122.
- Reiman EM, et al. 遺伝的リスクを持つ若い成人の機能的脳異常. N Engl J Med. 2001;345(1):23-29.
- Reiman EM, et al. 認知機能正常的なAPOE4キャリアの脳画像とバイオマーカーの変化. Ann Neurol. 2005;57(3):391-394.
- Sanganahalli BG, et al. ラパマイシンがAPOE4マウスにおけるアルツハイマー病の病理学的変化の前に脳ミトコンドリア代謝と神経伝達を改善する. Neurobiol Aging. 2024;109:88-98.
- Thambisetty M, et al. APOE4とアルツハイマー病発症前の脳代謝の低下. Nat Neurosci. 2010;13(6):754-756.
- Dyck RH. アルツハイマー病の多次元治療アプローチ. Trends Neurosci. 2018;41(8):461-473.
