ハイライト
• ドキソルビシン（DOX）心毒性により、ミトコンドリアsORFコード化ペプチドMODICAの発現が低下します。
• MODICAは外膜に局在し、電圧依存性アニオンチャネル（VDAC）オリゴマー化を抑制します。
• マウスDOX心毒性モデルにおいて、心筋特異的MODICA過剰発現は心機能改善と線維症軽減をもたらします。
• MODICA欠損はDOX誘発性心臓損傷を悪化させ、その調節がミトコンドリア保護とアポトーシス抑制に関連しています。
研究背景と疾患負荷
ドキソルビシンは、乳がん、リンパ腫、肉腫などの様々な悪性腫瘍治療の中心的な抗がん薬です。しかし、その臨床使用は、心血管疾患の罹患率と死亡率を著しく高める、広く認識されている用量依存性心毒性によって制限されています。この心毒性は主に進行性心筋機能障害を引き起こし、心不全に至ります。その病態生理学的機構は、心筋細胞における酸化ストレス、ミトコンドリア損傷、アポトーシスを含むが、正確な分子メカニズムはまだ完全には解明されていません。
新規証拠は、心筋細胞の生存と機能にとってミトコンドリアの健全性が重要な役割を果たすことを強調しています。ミトコンドリア転写産物から派生する短い開放リーディングフレームコード化ペプチド（sORFコード化ペプチド）は、従来軽視されていた生物活性分子として、ミトコンドリアの動態と機能を調節する役割を持つことがますます認識されるようになっています。これらのミトコンドリアsORFコード化ペプチドがドキソルビシン誘発性心臓損傷を軽減できるかどうかは、以前には確立されていませんでした。
研究デザイン
この実験研究では、in vivoマウスモデルを使用して、ドキソルビシン心毒性に対するミトコンドリアsORFコード化ペプチドの心臓保護効果を調査しました。5つのペプチド、MODICA（mito-SEP protector against DOX-induced cardiac injury）を含め、心筋細胞特異的にアデノ随伴ウイルス（AAVs）を用いて心筋トロポニンTプロモーター下で発現させました。
成年雄および雌C57BL/6マウスが無作為にAAV-CTRLまたはAAV-MODICAを受け取り、生理食塩水またはドキソルビシンで処置されました。各群のサンプルサイズは異なりました（雄 生理食塩水-CTRL n=4, 生理食塩水-MODICA n=4, DOX-CTRL n=11, DOX-MODICA n=10；雌 生理食塩水-CTRL n=8, 生理食塩水-MODICA n=10, DOX-CTRL n=10, DOX-MODICA n=13）。さらに、CRISPR/Cas9によって生成されたMODICAヘテロ接合マウスが研究され、ペプチド欠損の影響が評価されました。
エコー心臓図は基準値とDOX処置後2週間で心機能を評価しました。心筋組織と血清は、分子プロファイリング、プロテオミクス、組織学、RNAシーケンス解析のために収集され、MODICAがどのように心毒性損傷に影響を与えるかを詳細に解明しました。
主要な知見
MODICAの同定と発現
MODICAは、生化学的スクリーニングと機能試験により、心臓保護の可能性を持つミトコンドリアsORFコード化ペプチドとして同定されました。これは主に外膜（OMM）に局在します。DOX処置により、心筋でのMODICA発現が著しく低下しました（対照群の正規化発現 1.00±0.08 対 DOX後 0.42±0.09; P < 0.001）、これはその枯渇と心毒性損傷との関連を示唆しています。
MODICA過剰発現による機能的心臓保護
AAV配達による心筋特異的MODICA過剰発現は、両性でDOX誘発性心機能障害を強力に軽減しました。エコー心臓図の短縮分数（FS）は、DOX-MODICA群でDOX-CTRLと比較して著しく保存されていました：雄 51.54% 対 38.86% (P < 0.001)，雌 51.39% 対 39.81% (P < 0.001)。これらの改善は、有利なトランスクリプトミック変化と一致し、ミトコンドリアと細胞の恒常性向上を示す大規模RNAシーケンス解析によって確認されました。
MODICA欠損がDOX心毒性を悪化させる
MODICAヘテロ接合マウスは、野生型と比較してDOX投与後に著しく心機能が低下しました（短縮分数 31.85% 対 40.37%; P < 0.001）。組織学的検査では、心臓線維症が増加していました（P = 0.009）、これはMODICAが化学療法の心臓への耐性を高める内在性の役割を示しています。
分子メカニズム：VDACオリゴマー化の抑制
プロテオミクス解析により、MODICAが電圧依存性アニオンチャネル（VDACs）と直接相互作用することが明らかになりました。VDACは、OMM上に位置する重要なアポトーシス調節因子です。DOXは病理的なVDACオリゴマー化を誘発し、ミトコンドリア透過性遷移孔の形成を促進し、結果としてミトコンドリア膜電位の崩壊と心筋細胞アポトーシスを引き起こします。
MODICAはDOX誘発性VDACオリゴマー化を抑制します（P < 0.001）、これによりミトコンドリア透過性遷移と下流のアポトーシスカスケードを軽減します。この効果はカルシウムハンドリングとミトコンドリアの健全性を保ち、心筋細胞をDOX誘発性損傷から保護し、細胞死を減少させます。
専門家コメント
Wuらの研究は、ドキソルビシンによって誘発されるアポトーシス経路の重要なステップを直接ターゲットにする新しい心臓保護ミトコンドリアペプチド、MODICAを解明しています。この洞察は、従来のDOX心毒性のメカニズムを超えて理解を深め、ミトコンドリア外膜の調整とsORFコード化ペプチドを新たな治療標的として強調しています。
研究結果は魅力的ですが、マウスモデルから人間への臨床応用にはさらなる検証が必要です。ヘテロ接合モデルは用量依存的な保護効果を示していますが、完全な欠失や過剰発現による毒性の可能性はまだ明確ではありません。また、腫瘍効果と心臓再構築の長期的な影響を評価する研究が必要です。
MODICAベースの戦略を現在の癌心臓学ケアと統合することで、dexrazoxane、抗酸化療法、より標的化された化学療法レジメンなどの既存のアプローチを補完し、ミトコンドリア機能を直接保護することができます。
結論
本研究は、VDACオリゴマー化を抑制することにより、ドキソルビシン誘発性心臓損傷を軽減するミトコンドリアsORFコード化ペプチドMODICAを同定しました。これにより、ミトコンドリア透過性と心筋細胞アポトーシスが軽減されます。MODICAのDOXによる発現低下とその欠損の逆の有害効果は、心臓ミトコンドリア恒常性におけるその生理学的役割を示しています。
MODICAは、現在の癌治療の主要な制約であるアントラサイクリン心毒性を予防または軽減する有望な治療標的です。将来の研究では、MODICAベースの心臓保護剤を開発し、その安全性と有効性を臨床設定で評価する必要があります。
参考文献
Wu J, Li K, Yan Y, et al. Mitochondrial sORF-Encoded Peptide MODICA Protects the Heart From Doxorubicin-Induced Cardiac Injury by Suppressing VDAC Oligomerization. Circ Heart Fail. 2025 Sep 4:e013381. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.125.013381. Epub ahead of print. PMID: 40905126.
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