ハイライト
1. 神経変性疾患の血液ベースのバイオマーカー（BBM）は、年齢、遺伝的、代謝的、ライフスタイルの要因によって大きく異なります。
2. 中年から高齢者において、APOE ε4キャリア状態と血清クレアチニンレベルが、不利なBBMプロファイルと強く関連しています。
3. 複数の心臓・代謝因子がBBMと負の関連を示しますが、その効果は体格指数（BMI）によって調整されます。
4. フォスホタウ-217、GFAP、神経フィラメント軽鎖には、主に母親と子供間で有意な世代間相関が存在しますが、アミロイドβ42:40比には見られません。
研究背景
アルツハイマー病（AD）や関連認知症を含む神経変性疾患は、世界中で高齢化する人口により、公衆衛生上の課題となっています。早期かつ正確な診断は、予後、管理、治療介入にとって重要です。脳脊髄液や神経イメージングのバイオマーカーは非常に価値がありますが、侵襲性と高コストにより広範な適用が制限されています。血液ベースのバイオマーカー（BBM）は、費用対効果の高い代替手段として注目を集め、差別診断と疾患モニタリングを簡素化する可能性があります。しかし、BBMを支配する生物学的変動、集団レベルの決定因子、および家族間の伝播パターンは十分に理解されていません。
研究設計
本コホート研究では、多世代のYoung Finns Studyを活用し、中年から老年期までのBBM分布と決定因子を探索しました。対象者は、41～56歳の中年成人1,237人と、59～90歳の親814人でした。Quanterix Simoa HD-X分析器を使用して、アミロイドβイソフォーム（アミロイドβ42、アミロイドβ40）、フォスホタウ（pTau）-217、グリア線維酸性タンパク質（GFAP）、神経フィラメント軽鎖（NfL）の血漿濃度を測定しました。
年齢、性別、遺伝的要因（特にAPOE ε4キャリア状態）、心臓・代謝指標（グルコース代謝、脂質プロファイル）、肝臓と腎臓機能マーカー（クレアチニン）、ライフスタイル指標など、BBMとの関連を分析するための包括的な変数群を検討しました。統計分析は、個々のレベルでの予測因子の量化と、特に母親-子供、父親-子供ペアにおけるBBMの世代間相関の推定に焦点を当てました。
主要な結果
年齢とBBM濃度：年齢の進行は、アミロイドとタウ病理学的マーカーの増加を反映する不利益なBBMプロファイルと強く相関していました。
遺伝的影響 – APOE ε4状態：親の参加者において、APOE ε4キャリア状態は、アミロイドβ42:40比（アミロイド病理を示す）、pTau-217レベルの上昇、GFAPの増加と強く関連していました。これは、神経変性に関連するバイオマーカー変化における遺伝的感受性の役割を強調しています。
腎機能とBBM：血清クレアチニンの高値は、世代を超えてpTau-217、GFAP、NfL濃度の上昇と一貫して関連していました。これは、腎機能がバイオマーカーの排出や全身炎症を介した神経変性経路に影響を与えることを示唆しています。
心臓・代謝因子：グルコース代謝障害と脂質異常を示すマーカーは、すべての検査されたBBMと負の関連を示しました。ただし、BMI調整後にこれらの関係は弱まり、肥満が代謝影響を媒介または混在する可能性があることを示しています。
世代間関連：親と子供間でpTau-217、GFAP、NfLの統計的に有意な相関（0.20～0.33）が検出され、主に母親と子供のペアで見られました。これは、神経細胞損傷と胶質細胞活性化のバイオマーカーに対する家族間の伝播または共有環境影響を示唆しています。一方、アミロイドβ42:40比には世代間相関が見られず、異なる病理生理または遺伝的規制メカニズムが存在することを示唆しています。
専門家コメント
本研究は、神経変性疾患の血液ベースの診断を進める上で重要な領域であるBBMに影響を与える要因の包括的な集団ベースの評価を提示しています。APOE ε4キャリアと血清クレアチニンが主要な影響であることが確認されたことは、認知症病理における既知の遺伝的傾向と全身器官機能に一致しています。BMI調整後の心臓・代謝関連の弱まりは、肥満と代謝健康が神経変性マーカーを調整する複雑な相互作用を強調しています。
世代間相関のpTau-217、GFAP、NfLは、母系の遺伝的または家庭レベルの環境影響を示しており、さらなる機構的研究が必要です。アミロイドβ42:40比の相関の欠如は、アミロイド病理マーカーが個々の生涯曝露によってより影響を受け、遺伝的または家族間の要因よりも影響を受ける可能性があることを示唆しています。
臨床的には、主要な神経病理学以外の外部生理学的要因を考慮に入れてBBMを解釈する必要があります。将来の研究では、神経変性カスケードを直接反映するBBMの変動と、全身的または代謝的効果を区別することを目指し、バイオマーカーに基づく診断基準を洗練することが必要です。
結論
このコホート研究は、神経変性疾患に関連するBBMの多因子決定因子、遺伝的、代謝的、腎臓的、世代間の成分を解明しています。これらの要因への認識は、認知症の診断と研究における血液バイオマーカーの臨床的有用性、信頼性、解釈を向上させるために不可欠です。このような洞察を取り入れることで、個別化医療アプローチが進み、広範な人口での早期疾患検出とモニタリングが改善される可能性があります。
資金源
Young Finns Studyコホート研究は、フィンランドの研究評議会、病院研究資金、心臓血管と神経学に関連する財団、EU Horizon 2020やヨーロッパ研究評議会などの欧州資金機関から広範な支援を受けました。
参考文献
Heiskanen MA, Mykkänen J, Pahkala K, et al. Factors related to blood-based biomarkers for neurodegenerative diseases and their intergenerational associations in the Young Finns Study: a cohort study. Lancet Healthy Longev. 2025 Jun;6(6):100717. doi: 10.1016/j.lanhl.2025.100717. PMID: 40645733; PMCID: PMC12242518.
