ハイライト
4ヶ月間、中年期の肥満、運動不足の成人に経口摂取したウロリシンA（UA；Mitopure）は安全であり、以下の効果が確認されました：1) 下肢（ハムストリング）の強さの有意な改善（500 mgの場合+12％、1,000 mgの場合+9.8％、プラセボ対照）、2) 1,000 mg用量での有酸素能力と歩行距離の臨床的に有意な増加（最大VO2は群内でおよそ10％上昇、6分間歩行距離は+33.4 m）、3) パーキン媒介性ミトファジーの活性化とミトコンドリアOXPHOSタンパク質の上昇、全身CRPと選択的な炎症サイトカインの減少を示す筋肉プロテオミクスと生化学的署名。
研究背景と臨床的必要性
筋肉量、強さ、持久力の年齢関連低下（サルコペニアとダイナペニア）は、障害と自立の喪失の主要な要因です。筋肉のバイオエナジーと器官質制御（特にミトファジー）を回復する介入は魅力的です。ミトコンドリア機能不全は、老化とともに筋肉の性能低下と全身炎症に寄与します。ウロリシンAは、食事中のエルラジタンニンから腸内微生物叢が生成する代謝産物で、前臨床研究ではミトファジーを活性化し、ミトコンドリア機能を回復し、筋肉機能を改善することが示されています（Ryu et al., Nat Med 2016）。早期の人間研究では、短期間のUA投与後に安全性と改善されたミトコンドリア健康の分子署名が報告されており（Andreux et al., Nat Metab 2019）、高齢者を対象とした無作為化試験では、長期補給により筋肉持久力が向上することが報告されています（Liu et al., JAMA Netw Open 2022）。ATLAS試験は、低基準有酸素能力（VO2max < 35 mL/kg/min）を持つ運動不足の中年期肥満成人において、2つのUA用量の4ヶ月間の機能的および分子的効果を評価することを目指しました。
研究デザイン
これは単施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群の概念証明試験（NCT03464500）です。40〜64歳、BMI 25〜34.9 kg/m2、運動不足で低VO2maxの88人が、プラセボ（n=29）、UA 500 mg/日（n=29）、またはUA 1,000 mg/日（n=30）に無作為に割り付けられ、120日にわたり投与されました。主要評価項目は、サブマキシマル段階的自転車テストでの最大出力（PPO）でした。副次的および探査的評価項目には、等速下肢強度（Biodex動力測定法）、手の握力強度、最大VO2（予測値）、6分間歩行試験（6MWT）、疲労までの時間、DXA体組成、血漿生体マーカー（アシルカルニチン、CRP、サイトカイン）、筋肉トランスクリプトミクスと非ターゲットプロテオミクス、筋肉生検サブグループでのターゲットウェスタンブロット検証が含まれました。解析は、ITT（intention-to-treat）およびper-protocol集団で報告され、ほとんどの評価項目は探査的であり、試験は概念証明のための検証力として設計されました。
主要な知見
機能的アウトカム
– 下肢の強さ：両方のUA用量でハムストリングの強さがプラセボ対照よりも統計学的に有意に改善しました。ハムストリングの平均ピークトルクは、500 mg（p=0.027 vs プラセボ）で約12％、1,000 mg（p=0.029 vs プラセボ）で約9.8％上昇しました。膝の屈曲時の最大トルクは、両方の用量で約10.5〜10.6％（p≤0.022）向上しました。一方、大腿四頭筋の指標は好ましい傾向を示しましたが、統計学的有意には達しませんでした。手の握力は有意でない傾向を示しました（1,000 mgで5.1％改善；p=0.08）。4ヶ月間でDXAによる筋肉量は変化しませんでした。
有酸素持久力と身体的パフォーマンス
– 主要評価項目：PPOは、UA群で基線から約4％上昇しましたが、プラセボとの差は有意ではありませんでした。
– 最大VO2と予測VO2max：1,000 mg UA群では、2ヶ月と4ヶ月で群内の最大VO2が統計学的に有意に上昇しました（基線から約10％上昇；p<0.01）。プラセボとの群間差は、従来の有意性閾値に達することはなく（最大VO2でp≈0.058）。
– 6分間歩行試験：1,000 mg UA群では、基線から平均+33.4 m上昇しました（群内でp=0.0008；プラセボ対比でp≈0.098）。30 mの変化は、高齢者において最小限の臨床的に重要な違いと一般的に考えられています（Perera et al., J Am Geriatr Soc 2006）。
– 疲労までの時間と自転車距離は、1,000 mg群で改善しました（自転車距離+15％、群内でp≈0.03）。
生体マーカーと筋肉分子応答
– 血漿利用可能性：4ヶ月後、両方の用量でUAとその結合体（グルクロン酸塩、硫酸塩）が堅固に検出され、順守と全身への露出が確認されました。
– メタボロミクス：500 mg群では、血漿アシルカルニチン（特に中鎖/長鎖種）が減少し、改善されたミトコンドリア脂肪酸酸化と代謝効率と一致しました（Schooneman et al., Diabetes 2013）。1,000 mg群では、この時間点で同じアシルカルニチンパターンは見られず、用量や時間依存的な動態を示唆しています。
– 炎症：高感度CRPはUAで減少しました（1,000 mgで統計学的に有意）、選択的なプロ炎症サイトカイン（IFN-γ、IL-1β、TNF-α）は全体的に減少傾向を示し、軽微な全身抗炎症効果を示しました。
– 筋肉トランスクリプトミクスとプロテオミクス：RNA-seqでは、500 mgでミトコンドリア、リボソーム、収縮繊維遺伝子セットが富集していました（調整p<0.1）。非ターゲットプロテオミクスでは、500 mgでパーキン媒介性ユビキチン-プロテアソーム系、1,000 mgでミトコンドリアTCAサイクル、脂肪酸酸化、OXPHOSタンパク質が上調節されました。ターゲットウェスタンブロットでは、500 mg後のphospho-パーキン（Ser65）の増加と、複合体I-III OXPHOSタンパク質の用量依存的な増加が確認され、ミトファジーの活性化と改善されたミトコンドリアタンパク質量が支持されました。mtDNA/nDNA比の小規模な増加が観察されました。
安全性
UAは良好に耐容されました。各群で有害事象は主に軽度で、一部は筋肉生検手順に関連していました。全体的なAE数は、プラセボ群とUA群で類似していました。4ヶ月間で生命徴候、血液学、化学パネル、尿検査に臨床的に意味のある変化はなく、重大な安全性シグナルは報告されませんでした。
メカニズム解釈と生物学的妥当性
前臨床データでは、UAがPINK1/パーキン経路を介してミトファジーを活性化し、筋肉ミトコンドリアの品質と機能を改善することが示されています（Ryu et al., Nat Med 2016）。ATLASのプロテオミクスとウェスタンブロットデータ——UBE2N、phospho-パーキン、OXPHOSタンパク質の増加——は、ミトファジーの活性化による若返ったミトコンドリアネットワークと高い酸化能力と一致しています。アシルカルニチンとCRPの減少は、改善されたミトコンドリア脂肪酸処理と減少した炎症老化と生理学的に一致しており、これらは筋肉持久力と歩行パフォーマンスの改善に寄与することができます。
制限と専門家の見解
これは、探査的評価項目を持つ単施設の概念証明研究です。事前に指定された主要評価項目（PPO）は達成されず、いくつかの重要なアウトカムは群内での有意性を示しましたが、堅牢な群間有意性には至りませんでした。サンプルサイズと単一施設の募集は一般化を制限します。対象者は肥満、運動不足、女性が多く（約2:1）であり、サルコペニアを持つ虚弱高齢者を代表していない可能性があります。トランスクリプトミクスとプロテオミクスの一部の分子信号は用量とモダリティによって異なり、時間と用量依存的な薬物動態の複雑性を反映しています。さらに、試験は製品開発者がスポンサーであり、独立した再現が望まれます。これらの制約にもかかわらず、機能的改善（特に1,000 mgでのハムストリングトルクと臨床的に有意な6MWTの獲得）、全身生体マーカーの変化、ミトファジー活性化のプロテオミクス的証拠は、確認試験に値する、機序的に一貫した信頼性のあるシグナルを提供しています。
臨床的意義と推奨される次のステップ
医師にとって、UAはまだサルコペニアの承認治療薬ではありませんが、これらのデータは、運動が制限されている場合や順守が困難な場合に、筋肉の強さと持久力を維持または改善するための栄養または補助戦略としてUAがさらなる研究に値することを示唆しています。将来の試験は、適切な検証力、多施設、6〜12ヶ月以上の期間、高齢者とサルコペニア患者を含み、ここでの肯定的な評価項目（例：ハムストリングトルク、6MWT、最大VO2）を事前に指定し、用量-反応と時間経過を検討し、客観的な活動モニタリングを含めるべきです。メカニズムサブスタディは、標準化された生検タイミングでトランスクリプトミクスとプロテオミクスの変化を整合し、転倒、移動障害、代謝エンドポイント（インスリン感受性）などの臨床的アウトカムへの影響を探索し続けるべきです。
結論
ATLAS無作為化試験は、4ヶ月間の経口摂取ウロリシンAが安全で生物利用可能であり、下肢の強さの改善、有酸素能力と歩行能力の向上のサイン（特に1,000 mgの場合）、炎症生体マーカーの減少、パーキン媒介性ミトファジーの活性化とミトコンドリアタンパク質量の増加と一致する筋肉プロテオミクス署名と関連していることを示しています。これらの知見は前臨床証拠と早期の人間研究と一致し、UAが加齢に伴う筋肉機能の維持に効果的な介入であるかどうかを決定するためのより大規模な確認試験を支持しています。
文献
Singh A, D’Amico D, Andreux PA, Fouassier AM, Blanco-Bose W, Evans M, Aebischer P, Auwerx J, Rinsch C. Urolithin A improves muscle strength, exercise performance, and biomarkers of mitochondrial health in a randomized trial in middle-aged adults. Cell Rep Med. 2022 May 17;3(5):100633. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100633IF: 10.6 Q1 . PMID: 35584623IF: 10.6 Q1 ; PMCID: PMC9133463
