亮点
- 与安慰剂相比，达格列净治疗显著改善了MASH活动评分和纤维化结果。
- 在达格列净组中，MASH缓解且无纤维化恶化的比例几乎是安慰剂组的三倍。
- 45%的治疗患者出现纤维化改善，且未增加不良事件。
- 治疗耐受性良好，因不良事件停药的比例非常低。
研究背景及疾病负担
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH)，通常与非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 重叠，是进展性的非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 的一种形式。MASH的特点是在糖尿病和肥胖等代谢风险因素背景下出现肝炎和肝细胞损伤，常导致纤维化和肝硬化。尽管MASH的全球负担日益加重，尤其是在代谢综合征发病率上升的人群中，但目前仍缺乏经证实有效且安全的批准药物。钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂如达格列净因其代谢效应和可能的抗炎特性而被认为是潜在有益的药物。然而，直到现在，评估达格列净对组织学确诊的MASH影响的高质量临床试验证据仍然有限。
研究设计
这是一项在中国六家三级医院进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，时间从2018年11月至2023年3月。共有154名经活检确认患有MASH的成年参与者入组，无论其是否患有2型糖尿病。参与者按1:1随机分配接受每日一次口服10毫克达格列净或匹配的安慰剂，持续48周。主要终点定义为MASH改善，通过非酒精性脂肪肝病活动评分 (NAS) 至少减少2分或达到NAS ≤3分，且不伴有肝纤维化阶段恶化来衡量。次要终点包括MASH缓解且无纤维化恶化以及纤维化阶段改善且不伴有MASH恶化。分析基于意向治疗数据集进行。
关键发现
试验结果显示，53%的达格列净治疗组参与者实现了MASH改善且无纤维化恶化，而安慰剂组为30%（风险比 [RR] 1.73，95%置信区间 [CI] 1.16至2.58；P=0.006）。达格列净组的NAS平均下降值显著大于安慰剂组，相差1.39分（95% CI -1.99至-0.79；P<0.001）。
关于MASH缓解且无纤维化恶化，达格列净组的应答率几乎是安慰剂组的三倍（23% vs 8%；RR 2.91，95% CI 1.22至6.97；P=0.01）。纤维化改善且不伴有MASH恶化的情况在治疗组中占45%，而在对照组中占20%（RR 2.25，95% CI 1.35至3.75；P=0.001）。
安全性良好，仅1%的患者因不良事件停用达格列净，而安慰剂组为3%，表明在48周期间内具有良好的耐受性。
专家评论
这项试验是首批大规模、活检证实的研究之一，证明了达格列净在改善MASH组织学活性和纤维化进展方面的有效性和安全性。这些发现与越来越多的理解一致，即SGLT2抑制不仅改善血糖控制，还可能通过系统代谢改善和直接肝脏效应有益地调节肝脏炎症和纤维生成。纳入有和无2型糖尿病的患者扩大了这些结果的普遍适用性。
尽管如此，仍需要长期研究来评估这些组织学改善是否转化为有意义的临床结果，例如减少肝相关发病率和死亡率。此外，探索达格列净对肝脏组织炎症途径和纤维化重塑的影响的机制研究将进一步增强理解。
结论
达格列净治疗48周显著改善了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎活动和纤维化，且未增加不良事件，使其成为一种有前景的治疗选择。MASH改善和缓解率的大幅提高，以及纤维化消退，突显了达格列净在MASH管理中的潜力，但仍需进一步的确认性和长期结局研究。
参考文献
Lin J, Huang Y, Xu B, 等. 达格列净对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的影响：多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验. BMJ. 2025年6月4日;389:e083735. doi: 10.1136/bmj-2024-083735. PMID: 40467095; PMCID: PMC12135075.
ClinicalTrials.gov 标识符: NCT03723252.
