ハイライト
– 糖尿病予防プログラムの長期フォローアップでは、21年間でメトホルミン群の全がん発症率に統計的に有意な減少は見られなかった（HR 0.90, 95% CI 0.73–1.10）。
– 無作為化周産期および補完的な動物実験では、メトホルミンが胎盤老化マーカー（テロメア長、メチル化、組織学的特徴）に影響を与えることはなかった。
– メトホルミンは中高年男性コホートのIgG GlycanAge指数に変化をもたらさなかったが、テストステロンは影響を与えた。これは、メトホルミンがこの生物学的年齢のバイオマーカーに限られた影響しか与えないことを示唆している。
– メトホルミンは、腸内細菌叢（特にAkkermansia muciniphilaの増加）と血漿代謝物の反復的な変化と関連しており、2つのコホートでは、この腸内細菌叢/代謝物の署名が男性の記憶パフォーマンスと相関していた。
研究背景と疾患負荷
メトホルミンの再利用としての抗加齢治療への興味は、糖尿病患者におけるメトホルミン曝露と全原因死亡率やがん発症率の低下との疫学的関連、AMPK活性化、mTOR阻害、細胞老化の抑制、ミトコンドリア機能の変化などの広範な前臨床データ、および広範な臨床使用における優れた安全性記録から来ている。老化生物学は、がん、神経変性疾患、多疾患の進行とともに発生率が上昇する。安全で安価な薬剤が生物学的加齢を遅らせることがあれば、大きな公衆衛生上の影響が期待できる。しかし、観察データは指示による混在、健康的ユーザー効果、併存疾患の違いにより脆弱であり、高品質な無作為化エビデンスが必要である。メトホルミンがヒトにおいて臨床的に意味のある抗加齢効果をもたらすかどうか、またどのエンドポイント（主要な加齢関連疾患の発症、生物学的年齢の検証済みバイオマーカー、認知機能）が治療に反応するかを決定するためには、高品質な無作為化エビデンスが必要である。
要約された研究デザイン
ここに要約されている最近の研究は、無作為化長期試験、メカニズム試験、観察コホート解析を含む。
– 糖尿病予防プログラム（DPP）の長期フォローアップ（Heckman-Stoddard et al., Cancer Prev Res 2025）：高糖尿病リスクの成人3,234人を強化生活様式（ILS）、メトホルミン850 mg 1日2回、偽薬（1996-2001年）に無作為化し、中央値21年の追跡調査を行った。この分析の主要エンドポイント：医療記録から評価した全がん発症。
– 胎盤老化研究（Hattersley et al., J Physiol 2025）：BMI ≥30 kg/m2の妊婦をメトホルミンと偽薬に無作為化した試験。テロメア長、組織学的特徴、遺伝子発現、メチル化を評価し、補完的な体外トロポブラストおよびマウスモデル実験を実施した。
– GlycanAge/IgGグリコーム研究（Vinicki et al., Geroscience 2025）：メトホルミン、テストステロン、組み合わせ、偽薬を含む無作為化試験アームを有するヨーロッパ系白人男性29-45歳（NCT02514629）。IgG糖鎖化とGlycanAge指数の時間経過による変化を評価した。
– 腸内細菌叢/代謝体/認知解析（Rosell-Díaz et al., Metabolism 2024）：観察的Aging Imageomicsコホートと無作為化パイロット（MEIFLO）を組み合わせて、メトホルミン投与2型糖尿病（T2D）患者と非メトホルミン群および健常対照群を比較。ショットガンメタゲノミクスと血漿代謝体解析を認知テストスコアに関連付けて解析した。
主要な知見
無作為化がん発症率（DPPフォローアップ）
– 中央値21年後、546件の初発がんが発生（メトホルミン173件、ILS182件、偽薬191件）。1,000人年あたりの発症率：9.8（メトホルミン）、10.5（ILS）、10.8（偽薬）。
– メトホルミン対偽薬のハザード比（HR）：0.90（95% CI 0.73–1.10）；ILS対偽薬：0.96（95% CI 0.79–1.18）。全がん、肥満関連がん、性別別解析において統計的に有意な差は見られなかった。
– 解釈：この大規模な無作為化コホートにおいて、メトホルミン850 mg 1日2回の割り当ては、偽薬と比較して長期のがん発症率を有意に低下させなかった。試験期間後に参加者が糖尿病を発症したことによる非試験用メトホルミンの使用や、試験期間後の生活様式介入の強度低下により効果が希釈された可能性がある。
胎盤老化（ヒト、体外、マウス）
– 無作為化された妊婦105人の胎盤では、メトホルミン曝露がテロメア長、組織学的マーカー（線維化、石灰化）、遺伝子発現配列、メチル化プロファイルに差をもたらさなかった。
– 補完的な体外トロポブラスト実験とマウスモデルでは、メトホルミン処置によって古典的な細胞老化パスウェイの増強は見られなかった。
– 解釈：これらの無作為化および翻訳データは、肥満妊婦におけるメトホルミンの胎盤老化加速の有害な影響がないことに対する安心感を提供するが、非糖尿病女性における胎盤老化の減速や関連する産科合併症の予防に対するメトホルミンの臨床介入の支持には至っていない。
IgGグリコーム / GlycanAge指数
– 29-45歳のヨーロッパ系白人男性コホートでは、テストステロン治療がIgG糖鎖化（agalactosylationの減少、galactosylationとsialylationの増加）とGlycanAgeバイオマーカーに影響を与え、メトホルミンはIgG糖鎖パターンに統計的に有意な変化をもたらさなかった。
– 解釈：メトホルミンは、この比較的若い男性コホートにおいて、生物学的年齢のIgG糖鎖化由来の測定値に限定的な影響しか与えないことを示唆しており、研究期間中に生物学的加齢に影響を与える可能性は低い。
腸内細菌叢、代謝体、認知機能
– メトホルミンの使用は、腸内細菌叢の構成変化と関連していた：Akkermansia muciniphilaとEscherichia coliの増加、特定のFirmicutes（Romboutsia spp.）の減少。
– パスウェイ解析では、メトホルミンがTCAサイクル、ブタノエート、アルギニン、プロリン代謝に関連する微生物パスウェイを上調する傾向が示され、対応する血漿代謝体解析ではプロリンとの関連が見られた。
– 認知関連は性別特異的：男性では、A. muciniphila / R. ilealis比が高いほど記憶スコアが良かったが、性別別に解析しない場合ではこの傾向は見られなかった。
– 解釈：これらのデータは、2型糖尿病男性におけるメトホルミンの一部の認知的利益を支持する生物学的に説明可能な腸内細菌叢-代謝体-脳軸を示しているが、関連性であり、再現とメカニズムの検証が必要である。
安全性信号と副作用
– 検討された無作為化試験では、メトホルミンの新たな安全性懸念は見られず、胎盤データは安心感を与えた。既知の副作用（胃腸の不耐性、長期使用によるビタミンB12欠乏のリスク、腎機能障害におけるまれな乳酸中毒）は、メトホルミン使用を検討する際の重要な臨床的考慮事項である。
専門家のコメントとメカニズムの考慮
– 抗加齢保護のメカニズム的根拠：メトホルミンは、ミトコンドリア複合体Iに影響を与え、AMPKを活性化し、mTORシグナル伝達をダウンレギュレーションし、インスリン/IGF-1軸シグナル伝達を低下させ、いくつかの前臨床モデルでは細胞老化を減少させる。これらの作用は、組織全体での老化の経路を調整する可能性がある。
– 前臨床信号とヒトアウトカムの不一致：DPPのがん解析と胎盤試験は、有望なメカニズムと観察的関連が無作為化試験において明確な臨床的便益に一貫して翻訳されないという一般的な翻訳ギャップを例示している。要因には、用量、タイミング（中年期対晩年期）、対象集団（糖尿病対非糖尿病）、曝露期間、エンドポイント選択の違いが含まれる。
– バイオマーカー対臨床的エンドポイント：GlycanAgeや胎盤老化マーカーの変化がないからといって、他の組織や長期的な有意な臨床的効果がないわけではない。逆に、臨床的便益がないのにバイオマーカーが変化しただけでは、広範な予防使用を正当化するのに十分ではない。
– 異質性と性別効果：腸内細菌叢-認知解析は、性別の異なる反応を示唆している。性別、年齢、基線代謝状態、腸内細菌叢の構成は、メトホルミンへの反応を修飾する可能性があり、今後の試験では層別解析が必要である。
– 政策と実践の視点：現時点では、メトホルミンは選択的な高リスク個体の血糖制御と糖尿病予防に適している。抗加齢のためにメトホルミンを使用することは、無作為化臨床試験での確実な効力と安全性の証明まで、臨床試験内で行われるべきである。
現在のエビデンスベースの制限
– 複数の肯定的信号は、混在に脆弱な観察データから来ている。
– 無作為化試験は、肥満妊婦、高糖尿病リスクの成人、中高年男性など、異なる集団を対象とし、異なる用量と期間で行われており、汎用性に制限がある。
– バイオマーカー研究は、組織特異的または長期的な臨床的に意味のある効果を捉えていない可能性がある。
– 腸内細菌叢の関連性は相関的であり、因果関係は未証明である。
結論と研究の優先順位
– 要約：最近の高品質な無作為化およびメカニズム研究は、メトホルミンが万能の抗加齢『奇跡の薬』という熱狂を和らげている。DPPの長期フォローアップでは、21年間でメトホルミンによる全がん発症率の有意な減少は見られず、無作為化周産期およびバイオマーカー研究では、メトホルミンが胎盤老化やIgG GlycanAge指数の変化を遅らせることのエビデンスは見つからなかった。しかし、メトホルミンと関連する反復的な腸内細菌叢と代謝体の変化、特に男性の記憶パフォーマンスとの相関は、さらなる研究に値する生物学的に説明可能な経路を特定している。
– 臨床的教訓：メトホルミンは、試験外では抗加齢のために処方すべきではない。医師は、無作為化データがメトホルミンによる胎盤老化の加速を示していないことを妊娠中の患者に説明し、長期使用者の標準的な安全性パラメータ（腎機能、B12状態）を継続的に監視すべきである。
– 研究アジェンダ：高齢の非糖尿病成人を対象とした、認知機能の低下、新規多疾患の発症、検証済みの複合的な生物学的年齢測定値などの事前に指定された老年期エンドポイント、より長い曝露期間、性別別解析、統合された腸内細菌叢/代謝体プロファイリング、メカニズムサブスタディを含む、十分な検出力を持つ無作為化試験が必要である。調和の取れたバイオマーカーパネルと標準化されたエンドポイントは、研究間の比較可能性を向上させる。
選択的な参考文献
Heckman-Stoddard BM, Crandall JP, Edelstein SL, Prorok PC, Dabelea D, Hamman R, Hazuda HP, Horton E, Hoskin MA, Perloff M, Bowers A, Knowler WC, Ford LG, Temprosa M; DPP Research Group. Randomized Study of Metformin and Intensive Lifestyle Intervention on Cancer Incidence over 21 Years of Follow-up in the Diabetes Prevention Program. Cancer Prev Res (Phila). 2025 Jul 1;18(7):401-411. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-23-0461 . PMID: 40243198 ; PMCID: PMC12213222 .
Hattersley GJ, Yang L, Tarry-Adkins JL, Hufnagel A, Wong KK, Fernandez-Twinn DS, Chukanova M, Robinson IG, Drake AJ, Reynolds RM, Ozanne SE, Aiken CE. The impact of metformin on placental ageing in humans and mice. J Physiol. 2025 Jun;603(11):3463-3477. doi: 10.1113/JP288710 . Epub 2025 May 31. PMID: 40448705 ; PMCID: PMC12148204 .
Vinicki M, Pribić T, Vučković F, Frkatović-Hodžić A, Plaza-Andrades I, Tinahones F, Raffaele J, Fernández-García JC, Lauc G. Effects of testosterone and metformin on the GlycanAge index of biological age and the composition of the IgG glycome. Geroscience. 2025 Apr;47(2):1777-1788. doi: 10.1007/s11357-024-01349-z . Epub 2024 Oct 4. PMID: 39363095 ; PMCID: PMC11979073 .
Rosell-Díaz M, Petit-Gay A, Molas-Prat C, Gallardo-Nuell L, Ramió-Torrentà L, Garre-Olmo J, Pérez-Brocal V, Moya A, Jové M, Pamplona R, Puig J, Ramos R, Bäckhed F, Mayneris-Perxachs J, Fernández-Real JM. Metformin-induced changes in the gut microbiome and plasma metabolome are associated with cognition in men. Metabolism. 2024 Aug;157:155941. doi: 10.1016/j.metabol.2024.155941 . Epub 2024 Jun 12. PMID: 38871078 .
