亮点
- 使用体内注射器皮下给药的 isatuximab 在复发/难治性多发性骨髓瘤中显示出不劣于静脉给药的疗效。
- 体内注射器的药代动力学暴露更高，达到了非劣效标准。
- 使用体内注射器的皮下给药显著减少了输液相关反应。
- 局部耐受性极佳，且使用体内注射器可能提高实践效率。
研究背景和疾病负担
多发性骨髓瘤（MM）仍然是一种具有显著发病率和死亡率的挑战性血液恶性肿瘤。尽管取得了进展，但复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者常常耗尽标准治疗方案，需要创新的治疗方法以提高患者便利性。Isatuximab 是一种抗 CD38 单克隆抗体，与泊马度胺和地塞米松联合使用时已证明对 RRMM 有效。然而，静脉（IV）给药需要长时间的诊所就诊，并使患者面临输液相关反应的风险，影响生活质量并增加医疗资源的利用。通过体内注射器（OBI）给药的皮下（SC）制剂的发展有望改善患者体验和实践效率，但之前缺乏强有力的随机数据。
研究设计
IRAKLIA 试验（ClinicalTrials.gov: NCT05405166）是一项多中心、开放标签、III 期研究，直接比较了使用体内注射器皮下给药的 isatuximab 与常规静脉给药，两者均与泊马度胺和地塞米松联合使用，用于至少接受过一次先前治疗的 RRMM 患者。共有 531 名患者以 1:1 的比例随机分配到 Isa OBI（1,400 mg）组或 Isa IV（10 mg/kg）组，在第一周期每周一次给药，之后每两周一次。泊马度胺（每日 4 mg，第 1-21 天）和地塞米松（每周 40 mg，75 岁及以上减至 20 mg）持续给药直至疾病进展、不可接受的毒性或患者退出。
主要终点是：1) 总缓解率（ORR），非劣效界值为 0.839；2) 第 6 周期第 1 天（C6D1 空腹前）isatuximab 谷浓度（Ctrough），非劣效界值为 0.8。非劣效性要求两个终点均达到预定义标准。次要终点包括安全性、输液/注射反应的发生率和局部耐受性。
关键发现
经过中位随访 12 个月后，试验共纳入 263 名患者进入 OBI 组和 268 名患者进入 IV 组。OBI 组的 ORR 为 71.1%，IV 组为 70.5%（相对风险 1.008，95% CI: 0.903–1.126），显示非劣效性。C6D1 的平均 Ctrough 为 OBI 组 499 μg/mL（SD 259），IV 组 340 μg/mL（SD 169），几何平均比值为 1.532（90% CI: 1.316–1.784），也超过了非劣效性阈值。
安全性特征在各组之间一致。≥3 级治疗出现的不良事件发生在 81.7% 的 OBI 患者和 76.1% 的 IV 患者中。重要的是，OBI 组的输液相关反应明显较少（1.5%）与 IV 组（25.0%）。OBI 组的局部注射部位反应罕见（0.4% 的注射，均为 1-2 级），99.9% 的 OBI 注射未中断完成。
与先前的研究（如 ICARIA-MM）相比，Isa OBI 显示出类似的疗效和安全性，且输液反应率显著降低。这些属性对于希望减少治疗相关发病率并简化诊所工作流程的患者和医疗服务提供者来说可能非常相关。
专家评论
IRAKLIA 研究代表了多发性骨髓瘤治疗领域的一项重大进展，证明了通过体内注射器皮下给药不仅有效，而且在安全性和患者便利性方面提供了实际优势。较低的输液反应率可能转化为患者依从性的提高和紧急干预的减少。药代动力学数据显示，使用 OBI 设备可以实现足够的系统暴露，支持其与静脉给药的互换性。然而，OBI 组中≥3 级不良事件的发生率略高，需要持续监测。正如当前意见领袖所强调的，向皮下给药的转变是由患者中心和卫生系统需求驱动的；IRAKLIA 结果与此范式相符。局限性包括开放标签设计以及需要更长期的数据来评估反应的持久性和累积毒性。
结论
IRAKLIA III 期试验提供了令人信服的证据，表明使用体内注射器皮下给药的 isatuximab 在 RRMM 中不劣于静脉给药，具有相似的疗效和安全性，且输液相关反应显著减少。该设备表现出优异的局部耐受性，可能提高实践效率。这些发现支持将 Isa OBI 作为 RRMM 患者的新的标准选项，满足临床和操作需求。进一步的研究应澄清长期结果和现实世界环境中的患者偏好。
参考文献
Ailawadhi S, Špička I, Spencer A, Lu J, Oriol A, Ling S, Schjesvold F, Berkovits A, Hus M, Li C, Dimopoulos MA, Rajnics P, Beşışık SK, Hungria V, Custidiano MDR, Parmar G, Leleu X, Li F, Cerchione C, Gomez C, Ishida T, Mateos MV, Buck TT, LeBlanc R, Minařík J, Goldschmidt H, Zhang R, Sémiond D, Suzan F, Stefanova-Urena M, Koch V, Moreau P. Isatuximab Subcutaneous by On-Body Injector Versus Isatuximab Intravenous Plus Pomalidomide and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Phase III IRAKLIA Study. J Clin Oncol. 2025 Aug;43(22):2527-2537. doi: 10.1200/JCO-25-00744.
