亮点
- 奥雷马替尼联合维奈托克和减量强度化疗在新诊断的成年Ph+ ALL患者中，在未使用强化化疗或免疫治疗的情况下，3个月完全分子学反应（CMR）率为62%。
- 无诱导期死亡，1年总生存率和无事件生存率分别为93.1%和89.1%。
- 转录组分析支持奥雷马替尼与维奈托克之间的互补机制，进一步证实了这种组合的合理性。
- 该方案为无法接受强化治疗的患者提供了可行的一线选择。
研究背景和疾病负担
费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）是一种由BCR-ABL1融合基因定义的侵袭性血液恶性肿瘤，若无靶向治疗则预后较差。历史上，Ph+ ALL的缓解率低且复发风险高，尤其是在成人中。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如伊马替尼和达沙替尼的引入彻底改变了治疗方式，通过直接靶向BCR-ABL1致癌蛋白显著改善了预后。目前的标准治疗包括TKIs与多药化疗的联合使用，对于某些患者还包括免疫治疗如倍林妥莫双抗。然而，强化方案存在显著的毒性和不适合许多老年或合并症患者的局限性，强调了对有效且毒性较低的替代方案的需求。BCL-2抑制（通过维奈托克）与TKIs的潜在协同作用代表了一个有前景但尚未充分探索的策略。
研究设计
这是一项单中心、开放标签、单臂2期临床试验（NCT05594784），从2022年10月持续到2024年3月。79名成年患者（中位年龄42岁）新诊断为Ph+ ALL，接受了以奥雷马替尼（第三代TKI）、维奈托克（选择性BCL-2抑制剂）和减量强度化疗组成的一线治疗方案。患者至少完成了三个周期的联合治疗方案。主要终点是3个月时的完全分子学反应（CMR）。次要终点包括总生存率（OS）、无事件生存率（EFS）和安全性结果。进行了转录组分析以阐明各药物之间的机制相互作用。
关键发现
疗效：
该方案在3个月时的CMR率为62.0%，这是一个显著的结果，因为没有使用强化化疗或免疫治疗。实现CMR是Ph+ ALL治疗中的一个关键里程碑，与改善的长期预后和降低的复发风险相关。
中位随访时间为12个月，估计1年OS和EFS率分别为93.1%（95% CI，86.4–99.8）和89.1%（95% CI，80.3–97.9）。这些数据与历史对照组（接受标准TKI加强化化疗）相比表现良好，尽管后者具有更高的毒性。
安全性：
诱导期无死亡，表明方案的减量强度并未影响安全性。总结中未详细列出血液学和非血液学不良事件，但早期无死亡表明其安全性可管理。
机制洞察：
转录组分析显示，TKIs和维奈托克可能具有互补作用。TKIs靶向BCR-ABL1融合蛋白，这是白血病发生的关键驱动因素，而维奈托克通过拮抗BCL-2（一种白血病细胞中的关键生存蛋白）诱导凋亡。它们的联合使用可能克服耐药途径并增强白血病细胞死亡，为观察到的临床疗效提供了生物学上的合理解释。
特殊人群：
对于不适合或不愿意接受强化化疗或免疫治疗的患者，这一方案特别有吸引力，扩大了传统上服务不足的患者群体的治疗选择。
专家评论
Ph+ ALL的治疗格局迅速发展。虽然在基于TKI的方案中加入免疫治疗（如倍林妥莫双抗）改善了预后，但可及性和耐受性仍然是障碍，特别是在资源有限的环境中和对于老年人。当前试验提供了重要证据，表明一种有效的、减少化疗的方案可以在真实世界人群中实现高分子学反应率和生存率。
试验的单臂、单中心设计限制了其普遍性，需要更长时间的随访以确认反应的持久性和晚期毒性。此外，患者队列的中位年龄相对年轻（42岁），可能无法完全代表最需要减量强度方法的老年ALL人群。
尽管如此，试验的高CMR和OS率以及机制验证为未来的多中心、随机研究提供了有力的依据。奥雷马替尼与维奈托克的互补作用机制稳健，未来的研究应探讨最佳剂量、给药顺序以及与微小残留病（MRD）监测的整合。
结论
奥雷马替尼联合维奈托克和减量强度化疗作为新诊断Ph+ ALL成人的初始治疗，显示出有希望的疗效和安全性，尤其是那些不适合更激进方案的患者。试验结果为更大规模的随机研究提供了依据，并建议这种组合可能成为Ph+ ALL治疗库中的重要补充。
参考文献
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4. ClinicalTrials.gov. NCT05594784. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05594784
