亮点
- 阿扎胞苷、维奈托克和雷米尼布的联合治疗在新诊断的NPM1突变或KMT2A重排AML的老年患者中实现了88.4%的总体缓解率。
- 在1-2个周期后未观察到难治性疾病；大多数缓解在第一个周期内实现。
- 安全性可管理，分化综合征和QTc延长不需要停药。
- 所有评估的应答者通过集中流式细胞术均达到无法检测的可测量残留病灶。
研究背景和疾病负担
急性髓系白血病（AML）是一种高度侵袭性的血液恶性肿瘤，主要影响老年人。尽管引入了较不强烈的治疗方案，如阿扎胞苷和维奈托克的联合治疗，但60岁及以上患者的长期预后仍不理想，特别是那些具有不良分子特征如NPM1突变（NPM1m）或KMT2A重排（KMT2Ar）的患者。这些遗传亚型赋予独特的生物学易感性，但也带来治疗挑战，因为复发率高且持久缓解难以实现。雷米尼布等靶向药物的出现提供了一种新的途径，可以利用疾病生物学并可能改善这些高危人群的预后。
研究设计
这是一项I期、开放标签、剂量递增和扩展试验（ClinicalTrials.gov: NCT03013998），评估了阿扎胞苷、维奈托克和雷米尼布联合治疗新诊断的AML患者（年龄≥60岁）的安全性和有效性，这些患者具有NPM1m或KMT2Ar。雷米尼布以两种剂量水平（113 mg或163 mg，每12小时口服一次）与强效CYP3A4抑制剂唑类抗真菌药物联合使用，同时使用标准剂量的阿扎胞苷和维奈托克。主要目标是确定推荐的II期剂量并评估安全性；次要终点包括缓解率、反应时间、缓解持续时间和可测量残留病灶（MRD）状态。
关键发现
共有43名患者在两个剂量水平下接受治疗。值得注意的是，未定义雷米尼布的最大耐受剂量（MTD），支持该方案的可行性。安全性总体上是可以接受的：
- 8名患者（19%）发生分化综合征，这是已知的门尼抑制风险，但可管理且无需永久停药。
- 19名患者（44%）观察到QTc延长（Fridericia校正），但同样，没有患者需要永久停止雷米尼布。
在这一高危老年队列中的疗效结果尤为显著：
- 总体缓解率（ORR）为88.4%（95% CI, 74.9–96.1%）。按基因型分层，NPM1m患者的ORR为85.3%，KMT2Ar患者的ORR为100%。
- 复合完全缓解（CR + CR伴部分/不完全血液学恢复）为81.4%（95% CI, 66.6–91.6%），其中单独CR达到67.4%（95% CI, 51.5–80.9%）。
- 在1-2个周期的治疗后，无患者出现难治性疾病。
- 首次缓解的中位时间为28天，84%的应答者在第一个周期内进入缓解，表明快速控制疾病。
- 所有37名可评估患者通过高灵敏度集中流式细胞术均达到MRD阴性——这是持久缓解的有希望的替代指标。
Overall and event-free survival. (A) Median overall survival in KMT2Ar was 18.0 months (95% CI, 11.5 to not reached) and that in NPM1m was 15.5 months (95% CI, 7.2 to 19.5). (B) Median event-free survival in KMT2Ar was not reached and that in NPM1m was 13.3 months (95% CI, 7.2 to 19.5). (C) Swimmer plot describing response, relapse, transplant, and death.
未发现新的或意外的安全信号。联合治疗未导致累积毒性，且剂量中断或调整易于管理。重要的是，结果在两种遗传亚型中保持一致，突显了门尼抑制作为分子定义AML广泛有效策略的潜力。
专家评论
将雷米尼布（一种口服门尼抑制剂）整合到标准的阿扎胞苷-维奈托克治疗方案中，标志着NPM1m和KMT2Ar AML这两个历史上预后较差的亚组的重要进展。快速实现深度缓解——包括所有评估患者普遍达到MRD阴性——表明这种三联治疗方案可能改变许多患者的疾病进程。虽然I期数据本质上是初步的且样本量有限，但初始周期后无难治性疾病且毒性可管理的结果令人鼓舞。
局限性包括小队列和短期随访，无法对总生存率或晚期毒性得出明确结论。关于MRD阴性的持久性、适合移植患者的治疗最佳顺序以及如何在更广泛的实践中管理观察到的心脏效应等问题仍然存在。尽管如此，这些结果已经指导了正在进行的II/III期研究，并最终可能重塑分子定义AML的一线管理。
从机制上讲，门尼抑制破坏了由NPM1突变和KMT2A融合驱动的白血病转录程序，提供了与已建立的低甲基化和BCL-2抑制相结合的合理、生物学驱动的组合。这种方法体现了AML精准医疗的前景。
结论
阿扎胞苷、维奈托克和雷米尼布的联合治疗在新诊断的NPM1突变或KMT2A重排AML的老年患者中安全、高效，能够迅速诱导深度缓解。虽然需要更长时间的随访和更大规模的随机研究，但这些发现是改善高危AML预后的重要一步。临床医生应关注新兴数据，并考虑将符合条件的患者纳入临床试验，因为AML的治疗格局正在不断演变。
参考文献
Zeidner JF, Lin TL, Welkie RL, Curran E, Koenig K, Stock W, Madanat YF, Swords R, Baer MR, Blum W, Stein EM, Olin RL, Schiller G, Nichols A, Odenike O, Traer E, Lachowiez C, Duong VH, Hochman MJ, Cai SF, Smith C, Stefanos M, Martycz M, Huang Y, Rosenberg L, Marcus S, Chen TL, Yocum AO, Druker BJ, Levine RL, Borate U, Byrd JC, Mims AS. Azacitidine, Venetoclax, and Revumenib for Newly Diagnosed NPM1-Mutated or KMT2A-Rearranged AML. J Clin Oncol. 2025 Aug 10;43(23):2606-2615. doi: 10.1200/JCO-25-00914 IF: 41.9 Q1 .
