亮点
- AUN（两种天然细菌的组合）在小鼠和人类癌症模型中实现了完全肿瘤清除，即使在严重免疫缺陷宿主体内也是如此。
- 这种细菌疗法在肿瘤内诱导选择性血栓形成和坏死，不依赖于宿主免疫细胞。
- 肿瘤驻留细菌的结构转变和显著的微生物组变化是其强大、靶向抗肿瘤效果的基础。
- AUN显示出高生物安全性、最小副作用，并且可能适用于多种类型的癌症。
研究背景与疾病负担
癌症仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一。虽然检查点抑制剂和CAR-T细胞等免疫疗法已经改变了癌症治疗，但这些疗法的效果很大程度上取决于患者的自身免疫系统。许多患者，尤其是那些接受过广泛化疗或放疗的患者，免疫功能受损，无法从这些方法中受益。历史上，细菌感染被观察到可以触发肿瘤消退，这可以追溯到布什1868年的报告和科利毒素在19世纪末的应用。然而，由于安全问题和缺乏精确的肿瘤靶向，细菌疗法的安全有效临床转化一直难以实现。伊瓦塔等人最近发表的研究（《自然·生物医学工程》2025年）介绍了一种范式转变的方法：一种微生物联合体（AUN），可以在不依赖宿主免疫反应的情况下根除肿瘤。
研究设计
AUN微生物疗法由两种天然存在的细菌菌株组成：普罗维登斯菌（A-菌），一种肿瘤驻留物种，和红假单胞菌（UN-菌），一种光合细菌。在临床前实验中，AUN通过瘤内注射或全身给药的方式应用于各种小鼠模型，包括免疫系统严重受损的小鼠（裸鼠、SCID和NOD-SCID小鼠）。肿瘤类型包括结肠癌（Colon26）、人结直肠癌（HT29）、卵巢癌（SKOV3）和胰腺癌（BxPC3）细胞系衍生的肿瘤。主要终点包括肿瘤消退、生存、安全性（体重、全身毒性）和机制生物标志物（组织病理学、细胞因子谱、肿瘤微环境变化）。
关键发现
AUN疗法在所有评估模型中均表现出显著的抗肿瘤活性：
– 在免疫缺陷小鼠（裸鼠、SCID、NOD-SCID）中，AUN导致已建立的肿瘤完全消退，在最佳剂量方案下（初始低剂量后高剂量）达到100%缓解。
– 经AUN治疗的肿瘤在24小时内迅速变黑，这是由于选择性的瘤内血栓形成和血管塌陷。这一点通过凝血因子VII活性显著增加和广泛的纤维蛋白沉积得到证实。
– 组织学分析（H&E、TUNEL、TNF-α染色）显示大量肿瘤细胞凋亡、碎片化和强烈的局部炎症反应——尽管宿主体内没有功能性免疫细胞。
– 机制上，A-菌在肿瘤代谢物（延胡索酸、乳酸、O-磷酸乙醇胺、亚精胺）的存在下从短游动细胞（约2.5 μm）转变为长游动细胞（20–50 μm），仅限于肿瘤核心深处的渗透。这种转变在正常细胞存在时不会发生，突显了其对肿瘤的高度选择性。
– 瘤内细菌比例从最初的3:97（A-菌：UN-菌）在肿瘤微环境中显著转变为99:1，这是重新激活受抑制的溶血和溶瘤活性的关键因素。
– UN-菌作为调节器，抑制A-菌的致病性，同时增强肿瘤特异性细胞毒性。AUN联合体不会引起人血液中的溶血或释放促凝因子，突显了其安全性。
– AUN上调参与细胞外铁获取的基因。由于肿瘤高度依赖铁进行生长和转移，这种铁耗竭可能有助于观察到的肿瘤抑制。
– 高剂量单次注射偶尔会导致细胞因子释放综合征（CRS），但通过使用肝素（抗凝剂）或地塞米松（抗炎类固醇）预处理可以预防，表明可以通过剂量策略管理安全性。
– 在多个免疫抑制小鼠的人类癌症模型中，AUN治疗导致肿瘤完全消失且无不可忍受的副作用。
专家评论
AUN细菌联合体代表了微生物癌症治疗的重大进展。其独特的机制——精确的血管靶向、细菌结构转变和动态种群变化——能够在不依赖患者免疫系统的情况下有效杀伤肿瘤。这对于因免疫衰竭或抑制而无法接受当前免疫疗法的患者尤其有前景。
重要的是，使用非基因工程、天然存在的细菌相比合成或重组菌株减少了监管和安全障碍。双细菌方法还提供了一个内置的安全机制，因为UN-菌会抑制A-菌的致病性并防止全身毒性。
局限性包括需要在更大的动物模型中进一步验证，最终是在人类中。虽然在小鼠中的安全性令人鼓舞，但监测人类中意外的脱靶效应或败血症至关重要。此外，对于某些肿瘤位置，可能需要瘤内或全身注射，长期影响仍有待确定。
结论
AUN细菌联合体在临床前的成功开启了一个新的免疫独立细菌肿瘤学时代。其强大的疗效、安全性以及广泛的适用性可能会重塑难治性癌症的治疗格局，特别是在免疫缺陷人群中。有必要进一步研究以将这些发现转化为临床试验，并评估其对人类癌症护理的影响。
参考文献
1. Iwata, S., Nishiyama, T., Sakari, M. et al. Tumour-resident oncolytic bacteria trigger potent anticancer effects through selective intratumoural thrombosis and necrosis. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01459-9
2. Coley, W.B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a report of ten original cases. Am J Med Sci. 1893.
3. Busch, W. Über die Entwicklung von Krebs nach Verletzungen. Berliner klinische Wochenschrift, 1868.
