亮点
- Hetrombopag在促进异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后血小板植入方面不劣于重组人血小板生成素（rhTPO）。
- Hetrombopag和rhTPO的安全性相似，未发现新的安全问题。
- 研究提供了高质量、多中心、前瞻性随机证据，以指导临床实践。
- 研究结果可能扩展治疗选择并优化移植后管理。
研究背景与疾病负担
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是多种血液恶性肿瘤和疾病的治愈性疗法。然而，延迟或不足的血小板植入仍然是重要的移植后并发症，增加了出血风险、输血负担和移植后发病率。血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）如重组人血小板生成素（rhTPO）已被用于增强血小板恢复，但由于获取、成本和新型药物的出现，促使寻找替代疗法。Hetrombopag是一种口服的小分子TPO-RA，在免疫性血小板减少症和再生障碍性贫血中显示出前景，但在allo-HSCT后的头对头比较研究中尚缺乏。
研究设计
这项前瞻性、多中心、随机对照临床试验（Feng Y等，Am J Hematol. 2025）在中国多个中心招募了接受allo-HSCT的成年患者。参与者被随机分配接受Hetrombopag或rhTPO以促进移植后血小板植入。主要纳入标准包括血液系统恶性肿瘤、计划进行allo-HSCT和延迟血小板植入的风险。排除标准包括显著的肝肾功能障碍、活动性严重感染或既往使用TPO-RAs。
干预组接受标准化剂量的口服Hetrombopag，而对照组根据既定协议接受rhTPO。主要终点是血小板植入时间（定义为连续三天血小板计数≥20×10^9/L且无输血的第一天）。次要终点包括第28天的血小板植入累积发生率、出血事件、输血需求、第100天的总生存率以及安全性结果，如不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）和血栓形成并发症。
主要发现
共220名患者被招募并随机分配到Hetrombopag组或rhTPO组。中位年龄为36岁，各组基线特征平衡。
主要疗效终点：
– 血小板植入的中位时间为12天（Hetrombopag） vs. 13天（rhTPO），差异无统计学意义（p=0.31）。
– 第28天的血小板植入累积发生率为92.7%（Hetrombopag） vs. 91.3%（rhTPO）。
次要结果：
– 两组间≥2级出血事件的发生率无显著差异（5.0% vs. 5.5%）。
– 移植后血小板输注需求相似（中位数3单位 vs. 3单位）。
– 第100天的总生存率相当，分别为89.1%（Hetrombopag） vs. 90.0%（rhTPO）。
安全性：
– 两组治疗中出现的不良事件发生率相似（57.3% vs. 60.0%）。
– 血栓形成事件发生率较低且无显著差异（1.8% vs. 2.7%）。
– Hetrombopag未出现新的或意外的安全信号。
亚组分析：
– 效果和安全性在不同疾病亚型、预处理方案和供者类型中一致。
以下是主要和次要结果的总结表：
| 结果 | Hetrombopag | rhTPO | p值 |
|---|---|---|---|
| 血小板植入的中位时间（天） | 12 | 13 | 0.31 |
| 第28天的血小板植入累积发生率（%） | 92.7 | 91.3 | NS |
| ≥2级出血事件（%） | 5.0 | 5.5 | NS |
| 移植后血小板输注需求（中位单位） | 3 | 3 | NS |
| 第100天的总生存率（%） | 89.1 | 90.0 | NS |
| 治疗中出现的不良事件（%） | 57.3 | 60.0 | NS |
| 血栓形成事件（%） | 1.8 | 2.7 | NS |
专家评论
该试验的结果为Hetrombopag作为促进allo-HSCT后血小板植入的有效和安全替代方案提供了有力支持。Hetrombopag的口服给药途径具有实际优势，可能提高患者的依从性并减少医疗资源的利用，与静脉注射rhTPO相比。相似的安全性特征，包括低血栓形成事件发生率和无机会性感染增加，进一步证实其适用于移植后管理。
然而，需要注意的是，研究人群主要为东亚人，将结果外推到其他种族或儿科人群时应谨慎。此外，未捕捉到第100天以后的长期结果，Hetrombopag对慢性移植物抗宿主病（GVHD）或晚期并发症的潜在影响需要进一步研究。成本效益分析和真实世界研究有助于全面了解Hetrombopag在临床实践中的地位。
目前国际指南推荐TPO-RAs用于部分移植后血小板恢复不佳的患者，但直接头对头比较数据有限。本试验填补了关键的证据空白，可能为未来共识声明和临床路径的更新提供依据。
结论
总之，Hetrombopag在allo-HSCT后血小板植入方面不劣于rhTPO，具有相似的有效性、安全性和耐受性。这些发现支持将Hetrombopag整合为移植后护理中的一种可行治疗选择，特别是对于有延迟血小板恢复风险的血液病患者。鼓励进一步研究以验证这些结果在不同人群中并评估长期结果。
参考文献
1. Feng Y, Wang L, Ren M, Wang D, Lang T, Deng J, Lou S, Yi H, Ma L, Xing H, He P, Wang X, Wang S, Wang J, Yao H, Chen T, Liu J, Zhao L, Liu Y, Wang X, Li L, Tang S, Zhu L, Liu J, Gao S, Liu H, Wang L, Kong P, Gao L, Zhang X. Efficacy and Safety of Hetrombopag Versus Thrombopoietin in Promoting Platelet Engraftment After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Prospective, Multicenter, Randomized Controlled Clinical Trial. Am J Hematol. 2025 Sep;100(9):1533-1542. doi: 10.1002/ajh.27746. Epub 2025 Jun 19. PMID: 40536084.
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