ハイライト
- EBIN第2相試験は、BRAFV600変異を有する進行メラノーマにおいて、標的療法誘導後に免疫療法を行うことが、免疫療法単独よりも優れているかどうかを評価した。
- 2つの戦略間で無増悪生存期間（PFS）に有意な差は見られなかった。
- 誘導群では、重篤（グレード3-5）の治療関連有害事象の発生率が高かった。
- 現在のデータは、BRAFV600変異を有する転移性メラノーマ患者において、選択的に標的療法誘導をルーチンで使用することを支持していない。
研究の背景と疾患の負担
BRAFV600EまたはBRAFV600K変異を有する転移性メラノーマは、全進行メラノーマ症例の約40-50%を占め、重要な臨床的課題である。免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）やBRAFおよびMEK阻害剤（例えば、エンコラフェニブ、ビニメチニブ）などの導入により、治療の見通しが大きく変わった。これらのアプローチはともに効果的であるが、持続的な病勢制御を最大化する最適なシーケンスは未解決のままだ。前臨床的な根拠では、標的療法が後続の免疫療法のために腫瘍微小環境を準備する可能性があるとされているが、前向きな証拠は限られている。
研究デザイン
EBIN試験（NCT03235245）は、8カ国37施設で実施された多施設共同、オープンラベル、無作為化、対照第2相試験である。対象者は、未治療で手術不能のステージIIIまたはIVメラノーマを有し、BRAFV600EまたはBRAFV600K変異を有し、パフォーマンスステータスが良好（ECOG 0-1）の成人であった。患者は2群に無作為に割り付けられた（1:1）：
- 誘導群：標的療法12週間（経口エンコラフェニブ450 mg 1日1回と経口ビニメチニブ45 mg 1日2回）、その後、免疫チェックポイント阻害剤（ニボルマブ3 mg/kgとイピリムマブ1 mg/kg 3週間に1回4回投与、その後、ニボルマブ480 mg 4週間に1回維持投与）。
- 対照群：上記のレジメンによる即時免疫チェックポイント阻害剤投与、事前の標的療法なし。
無作為化は、施設と複合変数（疾患ステージとLDH値）によって層別化された。主要評価項目は、ITT集団での無増悪生存期間（PFS）であり、副次評価項目には全体生存期間、奏効率、安全性が含まれた。
主要な知見
2018年11月12日から2022年7月11日の間に、271人の患者が無作為化された（誘導群136人、対照群135人）。基線特性はバランスがよく、中央年齢は55歳で女性は38%だった。中央観察期間は21ヶ月だった。
- 無増悪生存期間：両群の中央PFSは9ヶ月だった（誘導群：9ヶ月 [95% CI 7-13]；対照群：9ヶ月 [5-14]）。PFSのハザード比は0.87（90% CI 0.67-1.12；p=0.36）で、標的療法誘導による統計学的に有意な改善は見られなかった。
- 安全性：誘導群では42%の患者にグレード3-5の治療関連有害事象が発生し、対照群では32%だった。最も一般的な重篤な有害事象は肝炎（13% 対 7%）だった。重篤な治療関連事象も誘導群で頻繁に見られた（33% 対 25%）。誘導群では2件の心臓イベント、対照群では1件の髄膜炎という治療関連死が3件あった。
- その他の結果：副次的有効性評価項目と詳細な奏効率は、誘導群で優れておらず、より高い毒性負荷はこのシーケンスアプローチに対する懸念を引き起こしている。
専門家のコメント
EBIN試験は明確なメッセージを伝えている：BRAFV600変異を有する進行メラノーマ患者において、即時免疫チェックポイントブロッケードに比べて標的療法誘導は無増悪生存期間（PFS）の優位性をもたらさない。この知見は他のシーケンス試験（SECOMBITなど）からの新興データと一致し、標的療法と免疫療法を組み合わせる複雑さを強調している。誘導群でのより高い毒性は、リスク-ベネフィットバランスをさらに傾けている。
注目すべきは、主出版物に詳細されていないサブグループ解析では、急速な細胞還元が望まれる患者（例えば、大量の病変や高度に症状のある患者）のような臨床的なニッチがまだ存在する可能性があることだ。また、将来のバイオマーカー駆動型研究では、誘導または交互アプローチに利益を得る患者のサブセットが特定される可能性がある。
現在の国際ガイドラインは、BRAFV600変異を有するメラノーマの一次治療として、いずれかのモダリティを支持しており、治療選択は患者と疾患の特性、併存疾患、患者の好みに基づいて個別化されるべきである。
結論
EBIN第2相試験は、進行BRAFV600E/K変異を有するメラノーマの大多数の患者において、ニボルマブとイピリムマブの前にエンコラフェニブとビニメチニブによる誘導が、免疫チェックポイント阻害剤単独治療と比較して無増悪生存期間を改善せず、重篤な有害事象のリスクを増加させることを示している。これらの結果は、ICIsを一次治療として継続使用することを支持し、シーケンスの最適化、予測バイオマーカーの同定、より安全な併用戦略の開発のためのさらなる研究の必要性を強調している。
参考文献
- Robert C, Kicinski M, Dutriaux C, et al. Combination of encorafenib and binimetinib followed by ipilimumab and nivolumab versus ipilimumab and nivolumab in patients with advanced melanoma with BRAFV600E or BRAFV600K mutations (EBIN): an international, open-label, randomised, controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025 Jun;26(6):781-794. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00133-0 IF: 35.9 Q1 . PMID: 40449497 IF: 35.9 Q1 .
- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma: Cutaneous. Version 1.2024.
