研究背景及疾病负担
激素受体阳性（HR+）、ERBB2阴性（原HER2阴性）乳腺癌是最常见的乳腺恶性肿瘤亚型，通常可通过内分泌治疗成功治疗。然而，对内分泌治疗的耐药性和晚期乳腺癌（ABC）的疾病进展仍然是重要的临床挑战。CDK4/6抑制剂如瑞博西利已通过显著改善生存结果而彻底改变了治疗，这在MONALEESA 3期临床试验中得到了证实，其中标准瑞博西利剂量为每天600 mg。尽管有这些益处，但600 mg的瑞博西利与剂量依赖性的不良反应（AEs）相关，尤其是中性粒细胞减少和QT间期延长，需要中断和减少剂量以保持耐受性。平衡疗效与安全性对于优化患者结局至关重要，因此提出了一个问题：较低的起始剂量是否可以减轻毒性而不影响疗效。
研究设计
AMALEE试验是一项2期、多中心、随机、开放标签、干预性非劣效性研究，旨在精确评估400 mg与600 mg瑞博西利起始剂量联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）的疗效和安全性。该试验在23个国家的107个地点进行，包括新诊断的HR+/ERBB2- ABC的绝经前和绝经后女性。患者按1:1随机分配接受每日400 mg或600 mg瑞博西利加NSAI，绝经前女性还需接受戈舍瑞林进行卵巢抑制。主要终点是总缓解率（ORR），次要终点包括QTc间期的变化、缓解持续时间（DOR）、缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、药代动力学和安全性。最终数据截止日期为2024年8月30日，中位随访时间超过53个月。
作为背景，NATALEE试验是一项大型3期研究，评估了早期HR+/ERBB2-乳腺癌中瑞博西利（每天400 mg，21天服用/7天停药，共36个月）联合NSAI的辅助治疗效果。虽然不专注于剂量比较，但它显示了侵袭性疾病无病生存期（iDFS）的延长，进一步证实了瑞博西利在不同疾病阶段的疗效。
关键发现
AMALEE试验纳入了376名患者，基线人口统计学和既往治疗情况均衡。400 mg和600 mg瑞博西利组之间的ORR绝对差异为-7.2%，ORR比值为0.87（90%置信区间[CI]，0.74-1.03），未能证明较低剂量的非劣效性。然而，两组的中位PFS相似——400 mg组为26.9个月，600 mg组为25.1个月——DOR也相似（26.5个月对28.8个月）。值得注意的是，400 mg组的响应时间较长（中位数13.1个月对9.0个月），表明初始治疗效果可能延迟。
药代动力学分析显示，400 mg剂量的最大血浆浓度降低了28.0%，24小时曲线下面积降低了42.7%，与600 mg相比，暴露量减少。
在安全性方面，400 mg组出现3-4级中性粒细胞减少事件的比例显著降低（41.0%对58.5%），因AEs导致的剂量减少率也较低（15.4%对36.9%）。此外，400 mg组的QTcF延长程度较低（12.5毫秒对19.7毫秒）。肝毒性、肾不良反应、间质性肺病或肺炎以及因AEs导致的治疗中断率在两组之间相似。
NATALEE试验显示，在早期乳腺癌中，瑞博西利联合NSAI相比单独使用NSAI具有持久的iDFS获益，中位随访44.2个月后的风险比为0.72（95% CI，0.61-0.84）。不良事件的发生率随着时间的推移保持稳定，支持瑞博西利在确定剂量下的长期安全性。
专家评论
AMALEE研究提供了严格的证据，尽管400 mg瑞博西利在晚期HR+/ERBB2-乳腺癌中维持了类似的无进展生存期和缓解持续时间，但在总体应答率方面未达到与600 mg起始剂量的非劣效性标准。这表明，提前减少剂量可能会削弱初始肿瘤应答。
然而，400 mg剂量在安全性方面的改善具有临床意义，尤其是对于身体虚弱或合并症增加其风险的患者。这些数据强调了目前从600 mg开始并根据毒性调整剂量的方法。
不同剂量的药代动力学差异进一步解释了观察到的临床结果，较低的血浆暴露量可能导致响应时间延迟和ORR降低。重要的是，NATALEE试验证实了在早期乳腺癌中使用400 mg剂量方案时瑞博西利的益处，但这些患者群体和临床环境是不同的。
AMALEE的一个局限性是其开放标签设计和相对较小的规模，与关键的3期试验相比。更长时间的随访关注总生存期和生活质量指标将有助于理解剂量优化。根据耐受性和患者特征个体化剂量仍然至关重要。
结论
AMALEE随机临床试验明确指出，400 mg的低剂量瑞博西利在HR+/ERBB2-晚期乳腺癌中与标准600 mg剂量相比，未能证明ORR的非劣效性，尽管无进展生存期和缓解持续时间相似。400 mg剂量具有更安全的特性，减少了中性粒细胞减少和QTc延长，但延迟了响应的开始。这些发现验证了当前的标准治疗建议，即从600 mg起始剂量开始，并根据毒性进行剂量调整。
与此同时，NATALEE试验的强有力数据证实了瑞博西利在早期乳腺癌治疗中的长期疗效和安全性，剂量相当。总体而言，瑞博西利仍然是乳腺癌各阶段的关键治疗药物，剂量优化应优先考虑最大化疗效，同时通过仔细监测和调整管理不良反应。
正在进行的研究应集中在预测毒性和响应的生物标志物上，以定制瑞博西利剂量，努力实现提高患者结局和生活质量的精准医疗方法。
参考文献
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